一种注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂及其制备方法，按重量份数计，包含奥美拉唑钠15～30份、聚乳酸?羟基乙酸(PLGA)60～100份、聚乙烯醇(PVA)50～80份和表面活性剂1～2份。本发明的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂缓释时间持久、减少药物副作用和给药次数，药物稳定性好，所用载体材料生物可降解，安全性高且冻干过程中采用快速冻干，产品质地细腻、复溶性好。
【专利说明】
一种注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂及其制备方法，属于医 药的技术领域。
【背景技术】
[0002] 奥美拉唑钠化学名为：5-甲氧基_2-{ [ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-亚磺酰基} -1H-苯并咪唑钠一水合物。其结构式为：
[0003]
[0004] 奥美拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低 胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸栗的特殊抑制剂。本品作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性 的抑制胃酸的分泌。奥美拉唑是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被 浓缩转化为活性物质，抑制H+，K+-ATP酶(质子栗）。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈 剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但与刺激物无关。临床上作为当 口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及 Zollinger-Ellison 综合征。
[0005] 目前国内有多家药厂生产注射用奥美拉唑钠并已上市，多为直接冻干，需每天给 药;且药物在病灶部位有效浓度持续时间不长，药物作用时间短，药物使用率低，总剂量较 大。
【发明内容】
[0006] 针对上述技术问题，本发明的目的是提供一种注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂及 其制备方法，能够提高病人顺应性，降低给药频率，同时降低普通制剂很难避免的峰谷现 象，且长效注射微球为生物可降解，其具有缓释持久、生物可溶解、药物用量减少、提高药物 利用率、稳定性尚等优点。
[0007] 为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
[0008] -种注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂，按份数计包括以下组分： 奥美拉唑钠 15~30份 聚乳酸-羟基乙酸 60~100份
[0009] 聚乙烯醇 50~80份 表面活性剂 1~2份 冻干保护剂 50~100份。
[0010] 所述的表面活性剂为泊洛沙姆、吐温80、脂肪酸山梨坦或司盘80。
[0011] 所述的表面活性剂为司盘80。
[0012] 所述冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖或甘氨酸。
[0013] 所述冻干保护剂为甘氨酸。
[0014] -种注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0015] (1)水相的制备:配制一定浓度的聚乙烯醇水溶液，并加入适量表面活性剂；
[0016] (2)油相的制备:称取一定量聚乳酸-羟基乙酸溶于适量的有机溶剂中，另称取处 方量奥美拉唑钠于有机溶剂中，两者混合成一均相，作为油相；
[0017] (3)乳剂的制备:将油相缓缓加入水相当中，不断搅拌，同时冰浴保持乳化温度在5 °C以下;保持温度在5 °C以下，得到0/W型乳剂；
[0018] (4)微球冻干制剂的制备：加热搅拌步骤(3)中制备的乳剂一定时间，并将系统温 度逐渐升高，搅拌除去有机溶剂至微球固化，得到微球沉淀物，离心后用蒸馏水洗涤，加入 冻干保护剂，搅拌20~30分钟，冷冻干燥，得到冻干剂。
[0019]所述步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷、正丙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙二醇、正庚烷 或丙酮的一种或多种。
[0020] 所述的步骤(4)中的冷冻方法为:对步骤(4)中取得的产品进行除菌过滤并灌装， 将灌装好的产品放入冻干箱后，启动冻干机，以1.33°C/min的速率将冻干箱温度快速降至-45°C后保温1小时，将冷凝器温度降至空箱预冻至_50°C后开启真空栗，中间待冷凝器温度 升至-30 °C保温1 Omiη，然后分别升温至-25 °C、-20 °C、-15 °C、-10 °C、-5 °C和0 °C时均保温 lOmin;当产品温度为-5°C时，将冻干箱温度升温至5°C保温15min，再将冻干箱温度升温至 10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30°C、35°C和40°C均保持15min，当导热油温度达到40 °C时，保温1小 时，继续升温使产品温度升至35°C并在此温度下当压强检测AP<lPa/3min时结束。
[0021] 所述步骤(1)中的聚乙烯醇与注射用水的重量比为0.1 %~0.5%，优选为0.3%。 [0022]所述步骤(2)中奥美拉唑钠与有机溶剂的重量比为10:1或20:1，优选为10:1。
[0023] 本发明注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂及其制备方法的有益效果如下：
[0024] 1、缓释效果持久:通过本发明的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂体外释 放度试验测定，微球释药完全需要5~7天。
[0025] 2、载药量高:本发明的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂载药量高，并使 药物更多的分布于微球内部，从而达到降低突释、提高缓释的目的。
[0026] 3、稳定性好:采用的微球结构可对药物进行包覆，提高药物稳定性;经稳定性试验 证实本发明提供的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂能够保持长期稳定而不降解。
[0027] 4、复溶性好:本发明的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂采用快速预冻的 方法，取本品注入适量的注射用水，或〇. 9 %氯化钠注射液，或5 %葡萄糖注射液中能够迅速 溶解成均匀的微球水溶液。
【附图说明】
[0028] 图1为注射用奥美拉唑钠微球冻干剂家兔血管刺激性试验的家兔给药侧示意图； [0029]图2为图1的对照侧不意图；
[0030]其中，图1中注射用奥美拉唑钠长效缓释微球给药侧(3号兔，1.5cm)耳缘静脉管腔 大，壁薄，腔内可见大量红细胞和少量白细胞，静脉周围为疏松结缔组织，未见出血、水肿或 炎症细胞浸润。周围有小血管，内有大量红细胞，软骨组织形态正常。HE染色，X40;
[0031]图2中0.9%氯化钠注射液对照侧(4号兔，距进针点1.0cm)静脉内皮细胞层完整， 管壁未见水肿，静脉腔内有少量红细胞，静脉周围组织未见出血或炎症细胞浸润。软骨组织 形态正常。HE染色，X40
【具体实施方式】
[0032]下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于 此。
[0033] 本发明的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂，包括如下原辅料:奥美拉唑 钠(锦州九泰药业有限责任公司）；甘氨酸(石家庄东华金龙化工有限公司）；聚乳酸-羟基乙 酸(济南岱罡生物工程有限公司）；乙酸乙酯（西安悦来医药有限公司）；聚乙烯醇（西安悦来 医药有限公司）；司盘80(西安悦来医药有限公司）；注射用水，各组分原辅料的配比如下： 奥美拉唑钠 15~30份 聚乳酸-羟基乙酸（PLGA) 60~100份 乙酸乙酯 1.5~3份
[0034] 丙二醇 0. 2 份 聚乙烯醇（PVA) 50~80份 表面活性剂 1~2份 冻干保护剂 50~100份
[0035] 其中的微球骨架材料PLGA具有良好的生物相容性和生物可降解性，通过体内一系 列生化反应后，被降解成乳酸和羟基乙酸，羟基乙酸经尿液排泄，乳酸最终被完全降解为二 氧化碳和水，安全性高。
[0036] 实施例1
[0037]本实施例1的原辅料配比如下： 奥美拉唑钠 15g
[0038] 聚乳酸-羟基乙酸（PLGA) β〇ι 乙酸乙酯 1.5L 聚乙烯醇（PVA) 50L 丙二醇 0.2L
[0039] 司盘80 lg 甘氨酸 5Qg
[0040] 本实施例1的制备方法如下：
[0041 ] (1)水相的制备:配制0.3 %PVA水溶液，并加入适量表面活性剂司盘80。
[0042] (2)油相的制备:称取60g PLGA溶于1.5L的乙酸乙酯中，另称取奥美拉唑钠15g于 0.2L丙二醇中，两者混合成一均相，作为油相。
[0043] (3)乳剂的制备:将油相缓缓加入50L水相当中，不断搅拌(速率为1000r · mirT1) 2min，同时冰浴保持乳化温度在5°C以下，即得。
[0044] (4)微球冻干制剂的制备:低速搅拌上述制备乳剂4h，并将系统温度逐渐增至30 °C 左右，搅拌除去有机溶剂至微球固化，离心后用蒸馏水洗涤三次，加入冻干保护剂甘氨酸， 按以下冻干程序冷冻干燥，得到冻干剂：
[0045] 对步骤(4)中取得产品进行除菌过滤并灌装，将灌装好的产品放入冻干箱后，启动 冻干机，以1.33°C/min的速率将冻干箱温度快速降至-45°C后保温1小时，将冷凝器温度降 至空箱预冻至_50°C后开启真空栗，中间待冷凝器温度升至_30°C保温lOmin，然后分别升温 至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C、0°C时均保温lOmin;当产品温度为0°C时，将冻干箱温 度升温至5 °C保温15min，再将冻干箱温度升温至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、35 °C、40 °C均 保持15min，当导热油温度达到40°C时，保温1小时，继续升温使产品温度升至35°C并在此温 度下保持真空度变化不大时结束(当压强检测A P<lPa/3min时）。
[0046] 实施例2
[0047]本实施例2的原辅料配比如下： 奥美拉唑钠 20g 聚乳酸-羟基乙酸（PLGA) 70g
[0048] 乙酸乙酯 2L 聚乙烯醇（PVA) 60L 丙二醇 0.2L
[0049] 司盘 80 lg 甘氨酸 6〇g
[0050] 本实施例2的制备方法如下：
[0051 ] (1)水相的制备:配制0.3 %PVA水溶液，并加入适量表面活性剂司盘80。
[0052] (2)油相的制备：称取70g PLGA溶于2L的乙酸乙酯中，另称取奥美拉唑钠20g于 0.2L丙二醇中，两者混合成一均相，作为油相。
[0053] (3)乳剂的制备:将油相缓缓加入60L水相当中，不断搅拌(速率为lOOOr · mirT1) 2min，同时冰浴保持乳化温度在5°C以下，即得。
[0054] (4)微球冻干制剂的制备:低速搅拌上述制备乳剂4h，并将系统温度逐渐增至30 °C 左右，搅拌除去有机溶剂至微球固化，离心后用蒸馏水洗涤三次，加入冻干保护剂甘氨酸， 按以下冻干程序冷冻干燥，得到冻干剂：
[0055] 对步骤(4)中取得产品进行除菌过滤并灌装，将灌装好的产品放入冻干箱后，启动 冻干机，以1.33°C/min的速率将冻干箱温度快速降至-45°C后保温1小时，将冷凝器温度降 至空箱预冻至_50°C后开启真空栗，中间待冷凝器温度升至_30°C保温10min，然后分别升温 至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C、0°C时均保温lOmin;当产品温度为0°C时，将冻干箱温 度升温至5 °C保温15min，再将冻干箱温度升温至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、35 °C、40 °C均 保持15min，当导热油温度达到40°C时，保温1小时，继续升温使产品温度升至35°C并在此温 度下保持真空度变化不大时结束(当压强检测A P<lPa/3min时）。
[0056] 实施例3
[0057] 本实施例3的原辅料配比如下： 奥美拉唑钠 30g 聚乳酸-羟基乙酸（PUM) lOOg
[0058] 乙酸乙酯 3L 聚乙烯醇（PVA) 80L 丙二醇 （).2L 司盘80 2g
[0059] 甘氨酸 lOOg
[0060] 本实施例3的制备方法如下：
[0061 ] (1)水相的制备:配制0.3 %PVA水溶液，并加入适量表面活性剂司盘80。
[0062] (2)油相的制备：称取100g PLGA溶于3L的乙酸乙酯中，另称取奥美拉唑钠30g于 0.2L丙二醇中，两者混合成一均相，作为油相。
[0063] (3)乳剂的制备:将油相缓缓加入100L水相当中，不断搅拌(速率为1000r · mirT1) 5min，同时冰浴保持乳化温度在5°C以下，即得。
[0064] (4)微球冻干制剂的制备:低速搅拌上述制备乳剂6h，并将系统温度逐渐增至30 °C 左右，搅拌除去有机溶剂至微球固化，离心后用蒸馏水洗涤三次，加入冻干保护剂甘氨酸， 按以下冻干程序冷冻干燥，得到冻干剂：
[0065] 对步骤(4)中取得产品进行除菌过滤并灌装，将灌装好的产品放入冻干箱后，启动 冻干机，以1.33°C/min的速率将冻干箱温度快速降至-45°C后保温1小时，将冷凝器温度降 至空箱预冻至_50°C后开启真空栗，中间待冷凝器温度升至_30°C保温10min，然后分别升温 至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C、0°C时均保温lOmin;当产品温度为-5°C时，将冻干箱温 度升温至5 °C保温15min，再将冻干箱温度升温至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、35 °C、40 °C均 保持15min，当导热油温度达到40°C时，保温1小时，继续升温使产品温度升至35°C并在此温 度下保持真空度变化不大时结束(当压强检测A P<lPa/3min时）。
[0066] 通过本实施例1、2和3得到的产品成型好，产品外形饱满，产品载药量高，包封率 高，缓释效果好，且经高效液相色谱仪检测：有关物质单个最大杂质为0.06 %，杂质总量 0.13%，杂质水平远低于目前市场水平。
[0067]同时对上述三个实施例中的产品进行加速考察，采用上市包装，置温度40°C ±2 °C，相对湿度75% ±5%的恒温恒湿培养箱里倒置放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取一 次样，对上述产品的各项指标进行考察，产品的加速试验结果见表1。由表1可知，上述实施 例1-3所提供的产品稳定性好，杂质少，能有效提高产品的临床用药安全。
[0068]表1注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂稳定性试验结果
[0069]
[0070] 临床实施例
[0071 ]临床实施例1:注射用奥美拉唑钠微球冻干剂豚鼠全身过敏性试验 [0072]根据国家食品药品监督管理局颁布的《化学药物研究技术指导原则》（2005年）的 要求，对本发明的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂进行豚鼠全身过敏性试验。试 验结果表明，取1瓶，加氯化钠注射液l〇〇ml溶解(0.4mg/ml )，间日腹腔注射致敏豚鼠三次， 1.0ml/只，单次致敏剂量相当于临床人单日常规使用剂量的2倍，于末次致敏后的第10天以 单次致敏剂量的2倍剂量进行激发，30分钟内未见豚鼠出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、抓鼻、咳 嗽等明显过敏反应症状。
[0073]在本试验条件下，未见豚鼠对注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂的过敏反 应。
[0074]临床实施例2:注射用奥美拉唑钠微球冻干剂家兔血管刺激性试验 [0075]根据国家食品药品监督管理局颁布的《化学药物研究技术指导原则》（2005年版） 的要求，对本发明的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂进行家兔血管刺激性试验。 试验结果表明，经家兔耳缘静脉注射注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂，浓度为 0.4mg/ml，给药体积为5ml/kg，剂量为2mg/kg(为人临床单次最大给药剂量的3倍），每天1 次，连续3天进行血管刺激性试验，给药前、给药后、末次给药后48小时及16天各取2只家兔 注射部位的近端和远端的耳缘静脉及周围组织进行病理组织学检查，家兔给药侧（图1)与 对照侧（图2)均未见血管内皮细胞脱落、变性、坏死和血管腔内血栓，亦未见血管周围炎性 细胞浸润，见图1、图2。
[0076]在本试验条件下，未见本发明的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂对家兔 耳缘静脉产生刺激。
[0077]临床实施例3:注射用奥美拉唑钠微球冻干剂溶血性试验 [0078]根据国家食品药品监督管理局颁布的《化学药物研究技术指导原则》（2005年版） 的要求，对本发明的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂进行溶血性试验。试验结果 表明，注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂(〇. 8mg/ml)未引起家兔体外红细胞的溶血 与凝聚反应。
[0079] 在本试验条件下，注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂体外不会引起家兔红 细胞发生溶血与凝聚反应。
[0080] 综上所述，本发明的注射用奥美拉唑钠长效缓释微球冻干制剂缓释时间持久、减 少药物副作用和给药次数，药物稳定性好，所用载体材料生物可降解，安全性高且冻干过程 中采用快速冻干，产品质地细腻、复溶性好。
[0081] 上述实施例仅用于解释说明本发明的发明构思，而非对本发明权利保护的限定， 凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应落入本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂，其特征在于按份数计包括以下组分： 奥美拉唑钠 15~30份 聚乳酸-羟基乙酸 60~100份 聚乙烯醇 50~80份 表面活性剂 1~2份 冻干保护剂 50~100份。2. 如权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂，其特征在于:所述的表面活性 剂为泊洛沙姆、吐温80、脂肪酸山梨坦或司盘80。3. 如权利要求2所述的注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂，其特征在于:所述的表面活性 剂为司盘80。4. 如权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂，其特征在于:所述冻干保护剂 为甘露醇、葡萄糖、乳糖或甘氨酸。5. 如权利要求4所述的注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂，其特征在于:所述冻干保护剂 为甘氨酸。6. -种注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 水相的制备:配制一定浓度的聚乙烯醇水溶液，并加入适量表面活性剂； (2) 油相的制备:称取一定量聚乳酸-羟基乙酸溶于适量的有机溶剂中，另称取处方量 奥美拉唑钠于有机溶剂中，两者混合成一均相，作为油相； (3) 乳剂的制备:将油相缓缓加入水相当中，不断搅拌，同时冰浴保持乳化温度在5°C以 下； (4) 微球冻干制剂的制备：加热搅拌步骤(3)中制备的乳剂一定时间，并将系统温度逐 渐升高，搅拌除去有机溶剂至微球固化，得到微球沉淀物，离心后用蒸馏水洗涤，加入冻干 保护剂，搅拌20~30分钟，冷冻干燥，得到冻干剂。7. 如权利要求6所述注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述步 骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷、正丙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙二醇、正庚烷或丙酮的一种或 多种。8. 如权利要求6所述注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的 步骤(4)中的冷冻方法为:对步骤(4)中取得的产品进行除菌过滤并灌装，将灌装好的产品 放入冻干箱后，启动冻干机，以1.33°C/min的速率将冻干箱温度快速降至-45°C后保温1小 时，将冷凝器温度降至空箱预冻至_50°C后开启真空栗，中间待冷凝器温度升至_30°C保温 lOmin，然后分别升温至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C和(TC时均保温IOmin;当产品温度 为-5 °C时，将冻干箱温度升温至5 °C保温15min，再将冻干箱温度升温至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30°C、35°C和40°C均保持15min，当导热油温度达到40°C时，保温1小时，继续升温使产品 温度升至35°C并在此温度下当压强检测Δ P<lPa/3min时结束。9. 如权利要求6所述注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述步 骤(1)中的聚乙烯醇与注射用水的重量比为〇. 1 %~〇. 5%。10. 如权利要求6所述注射用奥美拉唑钠微球冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述 步骤(2)中奥美拉唑钠与有机溶剂的重量比为10:1或20:1。
【文档编号】A61K47/34GK105997900SQ201610556113
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月12日
【发明人】吕旭幸, 王丽云, 徐颖, 冯超敏, 周亚健, 戴兴祥
【申请人】浙江亚太药业股份有限公司