一种稳定的复方奥美拉唑钠药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种稳定的奥美拉唑钠药物组合物，包含奥美拉唑钠、多潘立酮、助溶剂组氨酸和选自甘露醇和山梨醇的赋形剂，其溶液的pH为10～11。该组合物采用组氨酸为助溶剂，不但可提高多潘立酮的溶解度，而且还可起到稳定剂作用，可以不使用EDTA及其盐等稳定剂就可以使奥美拉唑钠稳定。
【专利说明】一种稳定的复方奥美拉唑钠药物组合物
【技术领域】[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的奥美拉唑与多潘立酮的药物组合物，更具体地讲，涉及一种含有奥美拉唑与多潘立酮的冻干注射剂。
【背景技术】
[0002]奥美拉唑是由Astra公司研制的一种质子泵抑制剂(PPI)，于1988年3月在欧洲上市，可选择性的与H+、K+-ATP酶结合而抑制其活性，临床适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡的治疗。
[0003]奥美拉唑盐虽是一种优良的胃酸抑制剂，但因为其稳定性不好，残留溶剂毒性较大，使其临床应用受到影响。中国专利ZL95111640.1公开了奥美拉唑盐水合物及其制备方法，这种奥美拉唑盐水合物，稳定性好、纯度高，不含毒性残留溶剂，可用于制备静脉注射用的冻干粉剂和口服制剂，治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。
[0004]多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，特异性作用于上消化道，能有效地解除上消化道的动力障碍症状，特别对反酸、反食、腹胀、嗳气等症状治疗效果较明显。
[0005]多潘立酮与其它的药物活性成分制成复方制剂，来达到某些治疗用途的。中国专利ZL98802318.0公开了通过给患者施用含有治疗上有效剂量的布洛芬或其盐和治疗上有效剂量的多潘立酮或其盐的药用组合物治疗偏头痛。中国专利申请ZL200410014337.4公开了一种治疗肠功能紊乱的中药组合物，该组合物中可以包括柴胡、白芍、太子参和甘草等的提取物；还可以增加白术、川芎、茯苓、葛根、钩藤、枳实等药物或其提取物；或增加思密达、多潘立酮等化合物。
[0006]口服多潘立酮，由于肝的“首过效应”，空腹给药的生物利用度只有13~17%。若由空腹给药改为饭后90分钟给药时，其生物利用度可由13%增加到23%;若注射给予多潘立酮，其生物利用度大大提高，约为90%。奥美拉唑钠口服给药后，其生物利用度因个体差异相差较大，一般为35~50%，其原因是奥美拉唑钠口服易被酸降解破坏。而注射给药不经肠胃，不会被酸降解破坏，其生物利用度将大大提高。
[0007]中国专利CN1736378公开一种奥美拉唑与多潘立酮的复合注射剂，该复合注射剂可以是冻干粉针(冻干制剂)的形式，包含奥美拉唑钠盐或钾盐、多潘立酮、选自甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、葡萄糖、果糖或其混合物的赋形剂，和选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的钠盐、丙二酸和丙二酸的钠盐的稳定剂，其pH为11 - 12。
[0008]CN101961334公开了一种泮托拉唑与多潘立酮联合用注射药物，含有泮托拉唑、多潘立酮，和下述重量百分含量的辅料:选自于如下一组物质中的一种或一种以上的赋形剂:甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、葡萄糖和果糖；选自于氯化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钙、乳酸钠、乳酸钙、葡萄糖和木糖醇等渗调节剂；助溶剂聚乙二醇6000或聚乙烯吡咯烷酮-K30，稳定剂1-3.0%，所述的稳定剂选自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的钠盐、乙二胺四丙酸、乙二胺四丙酸的钠盐、丙二酸、丙二酸的钠盐和/或丁二酸或丁二酸的钠盐，pH为10 — 12。[0009]上述两种复方注射剂，联合治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管反流病、功能性消化不良等肠胃疾病。但是，由于多潘立酮在酸性条件下溶解性较好，在碱性条件下溶解性差，因此，制备冻干液时需要大量的水才能溶解多潘立酮，对冻干机的影响较大，需要大容量安瓶或大容量冻干机，而且消耗量能大，生产成本高。
【发明内容】
[0010]本发明的目的在于提供了一种稳定的复方奥美拉唑钠药物组合物，该组合物包含奥美拉唑钠、多潘立酮、助溶剂组氨酸和选自甘露醇和山梨醇的赋形剂，其溶液的pH为10 ~11。
[0011 ] 上述本发明的复方奥美拉唑钠药物组合物，所述组合物优选为冻干粉针，其中，奥美拉唑钠与多潘立酮的重量比为8: I~2: 1，其中，奥美拉唑钠的重量以奥美拉唑计，多潘立酮与助溶剂组氨酸的重量比为5:1~5。
[0012]上述本发明的复方奥美拉唑钠药物组合物，所述赋形剂为甘露醇或山梨醇，用量占组合物总重量的20 - 60%，优选为30 - 50%。
[0013]上述本发明的复方奥美拉唑钠药物组合物，还可进一步包含等渗调节剂，所述等渗调节剂为氯化钠、碳酸氢钠或葡萄糖。
[0014]上述本发明的复方奥美拉唑钠药物组合物，其中，奥美拉唑钠的重量以奥美拉唑计为20~40mg,多潘立酮为5~10mg。
[0015]上述本发明的复 方奥美拉唑钠药物组合物，还可包括pH调节剂，优选氢氧化钠或盐酸。
[0016]在一具体实施方案中，一种稳定的复方奥美拉唑钠药物组合物，该组合物包含奥美拉唑钠、多潘立酮、助溶剂组氨酸和选自甘露醇和山梨醇的赋形剂，其溶液的pH值为10~11，其中，奥美拉唑钠与多潘立酮的重量比为8: I~2: 1，其中，奥美拉唑钠的重量以奥美拉唑计，多潘立酮与助溶剂组氨酸的重量比为5:1~5，优选为2:1~2。
[0017]在上述具体实施方案中，本发明的复方奥美拉唑钠药物组合物，所述赋形剂占组合物总重量的20 - 60%，优选为30 - 50%。
[0018]在上述具体实施方案中，本发明的复方奥美拉唑钠药物组合物，还可进一步包含等渗调节剂和PH调节剂，所述等渗调节剂为氯化钠、碳酸氢钠或葡萄糖，所述pH调节剂优选氢氧化钠或盐酸。
[0019]在上述具体实施方案中，本发明的复方奥美拉唑钠药物组合物，其中，奥美拉唑钠的重量以奥美拉唑计为20~40mg,多潘立酮为5~10mg。
[0020]本发明的另一目的在于提供了一种制备复方奥美拉唑钠药物组合物的方法，包括以下步骤:
[0021](I)称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇或山梨醇及组氨酸，将其溶于注射用水中，加热搅拌使其溶清；
[0022](2)加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10~11，再加入活性炭，粗滤脱炭，加注射用水至足量，混匀，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，灌装、冷冻干燥即得。
[0023]本发明的方法，在步骤(1)中还可加入等渗调节剂，如氯化钠或葡萄糖等。
[0024]本发明的复方奥美拉唑钠药物组合物，优选为奥美拉唑钠与多潘立酮的复方冻干粉针剂，用于治疗功能性消化不良，其中，奥美拉唑作为质子泵抑制剂(PPI)，可阻止各种原因引起的胃酸分泌，进入人体后，其抑酸强度大，时间长，因而可迅速缓解胃痛、反酸等症状；同时，奥美拉唑亦有直接抗Hp作用，能抑制攻击因子，增强保护因子。而多潘立酮则是多巴胺D2受体拮抗剂，可选择性阻断多巴胺D2受体，特异性作用于上消化道，增加胃排空，亦能增加食管蠕动和下食管扩约肌张力，有效解除上消化道动力障碍性疾病。由于功能性消化不良临床症状较复杂，联合应用奥美拉唑与多潘立酮能显著改善胃肠道的消化不良症状。
[0025]本发明的复方奥美拉唑钠药物组合物，在使用时采用注射用水或含0.9% NaCl的生理盐水或5%的葡萄糖注射用水重构后注射或滴注。
[0026]本发明的有益技术效果体现在:本发明的复方奥美拉唑钠药物组合物，仅用少量的水就可以溶解，减少了注射用水的量，从而减少冻干液的体积，提高了冻干产能，在一定程度上有效降低了生产成本。令人^(喜的是，由于采用组氨酸为助溶剂，不但可提高多潘立酮的溶解度，而且还可起到稳定剂作用，可以不使用EDTA及其盐等稳定剂就可以使奥美拉唑钠稳定。同时组氨酸具有抗胃溃疡作用，可保护胃肠损伤。
【具体实施方式】
[0027]以下实施例用于进一步理解本发明的实质，但不能限制本发明的范围。
[0028]实施例1
[0029]奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0030]
奥美拉唑钠(相当于奥美拉唑20g)21,35g
多潘立酮IOg
甘露醇40g
[0031]
组氨酸IOg
[0032]其制备工艺:称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50°C搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0033]实施例2
[0034]奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0035]
奥美拉唑钠(相当于奥美拉唑20g)21.35g
多潘立酮1Og
甘露醇18g
组氨酸IOg[0036]其制备工艺:称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50°C搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为11，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0037]实施例3
[0038]奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0039]
奥美拉唑钠(相当于奥美拉唑40g) 42.7g
多潘立酮5g
甘露醇35g
组氨酸Ig
[0040]其制备工艺:称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控 制温度30-50°C搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10.5，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0041]实施例4
[0042]奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方:
[0043]
奥美拉唑钠21.35g
多潘立酮Sg
甘露醇29g
组氨酸3g
氯化钠0.6g
[0044]其制备工艺:称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇、组氨酸和氯化钠，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50°C搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10.5，再加入0.1 % (W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0045]实施例5
[0046]奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0047]奥美拉唑钠(相当于奥美拉唑40g) 42.7g
多潘立酮8g
山梨醇醇35g
组氨酸4g
[0048]其制备工艺:称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、山梨醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50°C搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为11，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0049]实施例6
[0050]奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0051]
奥美拉唑钠(相当于奥美拉唑40g) 42.7g
多潘立酮IOg
山梨醇15g
组氨酸5g
[0052]其制备工艺:称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、山梨醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50°C搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0053]实施例7
[0054]奥美拉唑钠与多潘立酮的冻干粉针处方
[0055]
奥美拉唑钠(相当于奥美拉唑20g) 21.35g
多潘立酮1Og
甘露醇55g
组氨酸5g
[0056]其制备工艺:称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇及组氨酸，将其溶于1600ml的注射用水中，控制温度30-50°C搅拌使其溶清；加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为11，再加入0.1% (W/V)的活性炭，保温20分钟，粗滤脱炭，加注射用水至2000ml，混匀，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，100级环境下灌装1000瓶，半加塞，置冻干箱中冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。
[0057]实施例8
[0058]溶解度改善
[0059]测定下表处方条件下多潘立酮的溶解度(室温)，结果见表1。[0060]表1多潘立酮在不同氨基酸条件下的溶解度
【权利要求】
1.一种稳定的复方奥美拉唑钠药物组合物，包含奥美拉唑钠、多潘立酮、助溶剂组氨酸和选自甘露醇和山梨醇的赋形剂，其溶液的pH为10~11。
2.如权利要求1所述的药物组合物，所述组合物为冻干粉针。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，奥美拉唑钠与多潘立酮的重量比为8:1~2: 1，其中，奥美拉唑钠的重量以奥美拉唑计。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，多潘立酮与助溶剂组氨酸的重量比为5:1~5。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，所述赋形剂为甘露醇或山梨醇，占组合物总重量的 20 - 60%，优选 30 - 50%ο
6.如权利要求1或2所述的药物组合物，还可进一步包含等渗调节剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，所述等渗调节剂为氯化钠或葡萄糖。
8.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，奥美拉唑钠的重量以奥美拉唑计为20~40mg,多潘立丽为5~10mg。
9.如权利要求1或2所述的药物组合物，还包括pH调节剂，所述调节为氢氧化钠或盐酸。
10.一种制备权利要求1的复方奥美拉唑钠药物组合物的方法，包括以下步骤: (1)称取处方量的奥美拉唑钠、多潘立酮、甘露醇或山梨醇及组氨酸，将其溶于注射用水中，加热搅拌使其溶清； (2)加入盐酸或氢氧化钠溶液，调节PH值为10~11，再加入活性炭，粗滤脱炭，加注射用水至足量，混匀，用0.22 μ m微孔滤膜过滤，灌装、冷冻干燥即得。
【文档编号】A61K31/4439GK103638025SQ201310725892
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月25日 优先权日:2013年12月25日
【发明者】孙永平, 李爱菊, 赵砥, 朱胜节, 毛书平, 余记川 申请人:湖北人民制药有限公司