专利名称：一种奥美拉唑钠的组合药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种奥美拉唑钠的组合药物及其制备方法。
背景技术：
胃和十二指肠黏膜具有天然的抵御胃酸及胃蛋白酶侵蚀的完善机制，但是当有幽门螺杆菌及非甾体抗炎药物对其损害时，导致消化性溃疡病发生。澳大利亚学者Warren和Marshall揭示这一病因，并用H2受体拮抗剂治疗药物进行了有效地治疗，22年后，两人因此而获得2005年诺贝尔医学奖。上世纪80年代，又有研究以质子泵抑制剂药物治疗消化性溃疡病，比H2抑制剂治疗作用更强大和持久。奥美拉唑钠就是典型的代表药物，是目前治疗消化性溃疡病的首选药物之一。但是，现有技术的奥美拉唑钠冻干针剂、制剂的生产中均采用活性炭脱热原工艺，导致活性炭微小粒子、重金属离子残留在药液中，静脉滴注时带入人体血液，给身体带来的损害，而且，活性炭吸附药液中的热原并不彻底。有的药厂采用节能高效的分离分子量10000D的膜超滤分离技术，但是，分子量在2000D的热源物质片断也有热原反应。现有技术制备奥美拉唑钠冻干针剂赋形剂采用低分子右旋糖酐-40，人体对此物质有过敏反应，有的人在滴了数滴低分子右旋糖酐-40输液后，便产生过敏反应，用作奥美拉唑钠的赋形剂的低分子右旋糖酐-40量已达到过敏的最小量。现有技术一般采用甘露醇作赋形剂的骨架，甘露醇对血管有刺激性不良反应。此外，奥美拉唑钠分子中带有-NH-基及含硫原子的基团，现有的奥美拉唑钠药物中不含有保护上述基团的成分，使得药物在制造、储存运输、使用及进入体内的过程中易氧化、过氧化及光氧化，从而引起的该药物的不良反应。
发明内容
为了克服现有奥美拉唑钠制剂服用后易引起过敏反应、不良反应以及对肝脏损害反应等问题，本发明提供一种奥美拉唑钠的组合药物。
本发明提供的奥美拉唑钠的组合药物，包含如下重量份数的药效成分 奥美拉唑钠 17.3～34.8 还原型谷胱甘肽 8.7～13.0 谷氨酸钠 43.5～52.2。
本发明还提供一种制备上述的组合药物的方法，步骤如下 (1).取重量为所述奥美拉唑钠重量50～125倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的奥美拉唑钠、还原型谷胱甘肽和谷氨酸钠溶解完全，得到药物的溶液。
(2).用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，滤液用截留分子量为1500D的膜超滤，滤液用8％的氢氧化钠溶液调节pH值7.2～7.6。
(3).步骤(2)得到的溶液在121℃湿热灭菌20分钟。
(4).灭菌后的溶液，冷却到20～22℃，用8％的氢氧化钠溶液调节pH至7.2～7.6，以0.22μm的滤膜过滤，得到组合药物药液。
(5).测定步骤(4)得到的组合药物药液中各药效成分的含量。
(6).将所述组合药物药液制成药剂学上可接受的剂型 a、按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制得的组合药物药液无菌分装，制成奥美拉唑钠组合药物注射液； b、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂； c、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规方法制备奥美拉唑钠的组合药物的口服制剂、喷雾剂等剂型药物制剂。
本发明能够实现以下技术效果 1.本发明提供的组合药物对胃溃疡的治疗效果高于现有技术中的奥美拉唑钠制剂及其它治疗胃溃疡的药物。
2.以谷氨酸钠代替现有技术的低分子右旋糖酐-40作赋形剂，避免了低分子右旋糖酐-40的过敏反应，谷氨酸钠和还原型谷胱甘肽组合作用还可减轻奥美拉唑钠对肝脏损伤的作用。
3.以还原型谷胱甘肽作为还原剂，具有保护作用，可消除奥美拉唑钠在体外及体内由于光氧化、氧化、过氧化而带来的不良反应。
4.采用截留分子量8000D及截留分子量1500D两次膜超滤技术除热原，代替传统的活性炭除热原工艺，极大地提高了药物的内在品质，且节能环保。
5.上述步骤(4)制备的组合药物药液，冷冻干燥后的固体是呈分子状态的均匀分散体系，制成相应的制剂，各成分的含量均匀度比传统包衣混合及高速搅拌湿混工艺高20％以上。
具体实施例方式 下面以具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1 本实施例提供的奥美拉唑钠组合药物，包含如下重量份数的药效成分 奥美拉唑钠 17.3 还原型谷胱甘肽 8.7 谷氨酸钠 43.5 上述组合药物的制备方法如下 (1).取重量为所述奥美拉唑钠重量50～125倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的奥美拉唑钠、还原型谷胱甘肽和谷氨酸钠溶解完全，得到药物的溶液。
(2).用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，滤液用截留分子量为1500D的膜超滤，滤液用8％的氢氧化钠溶液调节pH值7.2～7.6。
(3).步骤(2)得到的溶液在121℃湿热灭菌20分钟。
(4).灭菌后的溶液，冷却到20～22℃，用8％的氢氧化钠溶液调节pH至7.2～7.6，以0.22μm的滤膜过滤，得到组合药物药液。
(5).测定步骤(4)得到的组合药物药液中各药效成分的含量。
(6).将所述组合药物药液制成药剂学上可接受的剂型 a、按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制得的组合药物药液无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液； b、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂； c、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规方法制备奥美拉唑钠的组合药物的口服制剂、喷雾剂等剂型药物制剂。
药效学验证试验 1.动物选择 常用大鼠，每组10只，体重200-250g，健康，性别不限，注明动物的种系及合格证号码。
2.模型及方法 2.1.乙酸烧灼型胃溃疡模型 实验动物大鼠，雌雄兼用，随机分组，实验前禁食24小时，自由饮水，在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加冰乙酸0.2ml，1.5分钟后用棉签蘸出冰乙酸，缝合手术切口。术后大鼠正常饮食，第二天随机设立对照组与给药组。连续给药15天。解剖取出胃，测量溃疡面积，各组间进行比较。
2.2.幽门结扎型胃溃疡模型(作阴性对照) 大鼠，雌雄兼用，随机分组，实验前禁食36-72小时，自由饮水，用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门，术后18小时解剖取胃，向胃腔内注入1％甲醛溶液8ml，将胃浸入1％福尔马林溶液中，10分钟后，沿胃大弯剪开胃，计数前胃部溃疡面积为43～47mm2。
结果如下 实施例2 本实施例提供的奥美拉唑钠组合药物，包含如下重量份数的药效成分成 奥美拉唑钠 34.8 还原型谷胱甘肽13.0 谷氨酸钠 52.2 上述奥美拉唑钠组合药物的制备方法为 (1).取重量为所述奥美拉唑钠重量50～125倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的奥美拉唑钠、还原型谷胱甘肽和谷氨酸钠溶解完全，得到药物的溶液。
(2).用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，滤液用截留分子量为1500D的膜超滤，滤液用8％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2～7.6。
(3).步骤(2)得到的溶液在121℃湿热灭菌20分钟。
(4).灭菌后的溶液，冷却到20～22℃，用8％的氢氧化钠溶液调节pH至7.2～7.6，以0.22μm的滤膜过滤，得到组合药物药液。
(5).测定步骤(4)得到的组合药物药液中各药效成分的含量。
(6).将所述组合药物药液制成药剂学上可接受的剂型 a、按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制得的组合药物药液无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液； b、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂； c、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规方法制备奥美拉唑钠的组合药物的口服制剂、喷雾剂等剂型药物制剂。
药效学验证试验 1.动物选择 常用大鼠，每组10只，体重200-250g，健康，性别不限，注明动物的种系及合格证号码。
2.模型及方法 2.1.乙酸烧灼型胃溃疡模型 实验动物大鼠，雌雄兼用，随机分组，实验前禁食24小时，自由饮水，在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加冰乙酸0.2ml，1.5分钟后用棉签蘸出冰乙酸，缝合手术切口。术后大鼠正常饮食，第二天随机设立对照组与给药组。连续给药15天。解剖取出胃，测量溃疡面积，各组间进行比较。
2.2.幽门结扎型胃溃疡模型(作阴性对照) 大鼠，雌雄兼用，随机分组，实验前禁食36-72小时，自由饮水，用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门，术后18小时解剖取胃，向胃腔内注入1％甲醛溶液8ml，将胃浸入1％福尔马林溶液中，10分钟后，沿胃大弯剪开胃，计数前胃部溃疡面积为43～47mm2。
结果如下 实施例3 本实施例提供的奥美拉唑钠组合药物，包含如下重量份数的药效成分 奥美拉唑钠 29.1 还原型谷胱甘肽 10.2 谷氨酸钠46.3 上述奥美拉唑钠组合药物的制备方法为 (1).取重量为所述奥美拉唑钠重量50～125倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的奥美拉唑钠、还原型谷胱甘肽和谷氨酸钠溶解完全，得到药物的溶液。
(2).用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，滤液用截留分子量为1500D的膜超滤，滤液用8％的氢氧化钠溶液调节pH值7.2～7.6。
(3).步骤(2)得到的溶液在121℃湿热灭菌20分钟。
(4).灭菌后的溶液，冷却到20～22℃，用8％的氢氧化钠溶液调节pH至7.2～7.6，以0.22μm的滤膜过滤，得到组合药物药液。
(5).测定步骤(4)得到的组合药物药液中各药效成分的含量。
(6).将所述组合药物药液制成药剂学上可接受的剂型 a、按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制得的组合药物药液无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液； b、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂； c、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规方法制备奥美拉唑钠的组合药物的口服制剂、喷雾剂等剂型药物制剂。
药效学验证试验 1.动物选择 常用大鼠，每组10只，体重200-250g，健康，性别不限，注明动物的种系及合格证号码。
2.模型及方法 2.1.乙酸烧灼型胃溃疡模型 实验动物大鼠，雌雄兼用，随机分组，实验前禁食24小时，自由饮水，在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加冰乙酸0.2ml，1.5分钟后用棉签蘸出冰乙酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天随机设立对照组与给药组。连续给药15天。解剖取出胃，测量溃疡面积，各组间进行比较。
2.2.幽门结扎型胃溃疡模型(作阴性对照) 大鼠，雌雄兼用，随机分组，实验前禁食36-72小时，自由饮水，用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门，术后18小时解剖取胃，向胃腔内注入1％甲醛溶液8ml，将胃浸入1％福尔马林溶液中，10分钟后，沿胃大弯剪开胃，计数前胃部溃疡面积为43～47mm2。
结果如下 实施例4 本实施例提供的奥美拉唑钠组合药物，包含如下重量份数的药效成分 奥美拉唑钠34.8 还原型谷胱甘肽 8.7 谷氨酸钠52.2 上述奥美拉唑钠组合药物的制备方法为 (1).取重量为所述奥美拉唑钠重量50～125倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的奥美拉唑钠、还原型谷胱甘肽和谷氨酸钠溶解完全，得到药物的溶液。
(2).用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，滤液用截留分子量为1500D的膜超滤，取滤液用8％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2～7.6。
(3).步骤(2)得到的溶液在121℃湿热灭菌20分钟。
(4).灭菌后的溶液，冷却到20～22℃，用8％的氢氧化钠溶液调节pH至7.2～7.6，以0.22μm的滤膜过滤，得到组合药物药液。
(5).测定步骤(4)得到的组合药物药液中各药效成分的含量。
(6).将所述组合药物药液制成药剂学上可接受的剂型 a、按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制得的组合药物药液无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液； b、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂； c、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规方法制备奥美拉唑钠的组合药物的口服制剂、喷雾剂等剂型药物制剂。
药效学验证试验 1.动物选择 常用大鼠，每组10只，体重200-250g，健康，性别不限，注明动物的种系及合格证号码。
2.模型及方法 2.1.乙酸烧灼型胃溃疡模型 实验动物大鼠，雌雄兼用，随机分组，实验前禁食24小时，自由饮水，在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加冰乙酸0.2ml，1.5分钟后用棉签蘸出冰乙酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天随机设立对照组与给药组。连续给药15天。解剖取出胃，测量溃疡面积，各组间进行比较。
2.2.幽门结扎型胃溃疡模型(作阴性对照) 大鼠，雌雄兼用，随机分组，实验前禁食36-72小时，自由饮水，用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门，术后18小时解剖取胃，向胃腔内注入1％甲醛溶液8ml，将胃浸入1％福尔马林溶液中，10分钟后，沿胃大弯剪开胃，计数前胃部溃疡面积为43～47mm2。
结果如下 实施例5 本实施例提供的奥美拉唑钠组合药物，包含如下重量份数的药效成分 奥美拉唑钠 17.3 还原型谷胱甘肽 13.0 谷氨酸钠 43.5 上述奥美拉唑钠组合药物的制备方法为 (1).取重量为所述奥美拉唑钠重量50～125倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的奥美拉唑钠、还原型谷胱甘肽和谷氨酸钠溶解完全，得到药物的溶液。
(2).用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，滤液用截留分子量为1500D的膜超滤，取滤液用8％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2～7.6。
(3).步骤(2)得到的溶液在121℃湿热灭菌20分钟。
(4).灭菌后的溶液，冷却到20～22℃，用8％的氢氧化钠溶液调节pH至7.2～7.6，以0.22μm的滤膜过滤，得到组合药物药液。
(5).测定步骤(4)得到的组合药物药液中各药效成分的含量。
(6).将所述组合药物药液制成药剂学上可接受的剂型 a、按药剂学允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制得的组合药物药液无菌分装制成奥美拉唑钠组合药物注射液； b、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得奥美拉唑钠组合药物的冻干针剂； c、按药剂学上允许的奥美拉唑钠剂量，将上述步骤(4)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。按常规方法制备奥美拉唑钠的组合药物的口服制剂、喷雾剂等剂型药物制剂。
药效学验证试验 1.动物选择 常用大鼠，每组10只，体重200-250g，健康，性别不限，注明动物的种系及合格证号码。
2.模型及方法 2.1.乙酸烧灼型胃溃疡模型 实验动物大鼠，雌雄兼用，随机分组，实验前禁食24小时，自由饮水，在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加冰乙酸0.2ml，1.5分钟后用棉签蘸出冰乙酸，缝合手术切口。术后大鼠正常饮食，第二天随机设立对照组与给药组。连续给药15天。解剖取出胃，测量溃疡面积，各组间进行比较。
2.2.幽门结扎型胃溃疡模型(作阴性对照) 大鼠，雌雄兼用，随机分组，实验前禁食36-72小时，自由饮水，用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门，术后18小时解剖取胃，向胃腔内注入1％甲醛溶液8ml，将胃浸入1％福尔马林溶液中，10分钟后，沿胃大弯剪开胃，计数前胃部溃疡面积为43～47mm2。
结果如下 以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
权利要求
1.一种奥美拉唑钠的组合药物，其特征在于，包含如下重量份数的药效成分
奥美拉唑钠 17.3～34.8
还原型谷胱甘肽 8.7～13.0
谷氨酸钠 43.5～52.2。
2.制备权利要求1所述的组合药物的方法，其特征在于，步骤如下
(1).取重量为所述奥美拉唑钠重量50～125倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的奥美拉唑钠、还原型谷胱甘肽和谷氨酸钠溶解完全，得到药物的溶液；
(2).用截留分子量为8000D的膜超滤步骤(1)得到的溶液，滤液用截留分子量为1500D的膜超滤，滤液用8％的氢氧化钠溶液调节pH值7.2～7.6；
(3).步骤(2)得到的溶液在121℃湿热灭菌20分钟；
(4).灭菌后的溶液，冷却到20～22℃，用8％的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2～7.6，以0.22μm的滤膜过滤，得到组合药物药液；
(5).测定步骤(4)得到的组合药物药液中各药效成分的含量；
(6).将所述组合药物药液制成药剂学上可接受的剂型。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述药剂学上可接受的剂型为注射液、冻干针剂、口服制剂、喷雾剂。
4.权利要求1所述的组合药物制备的治疗胃溃疡的药物。
全文摘要
本发明公开了一种奥美拉唑钠的组合药物及其制备方法。上述奥美拉唑钠的组合药物包含如下重量份数的药效成分奥美拉唑钠17.3～34.8，还原型谷胱甘肽8.7～13.0，谷氨酸钠43.5～52.2。本法明提供的奥美拉唑钠的组合药物具有抗药物过敏作用，可减轻奥美拉唑钠对肝脏损害的作用及不良反应，药物品质高，且制备方法节能环保。
文档编号A61K31/4439GK101766614SQ201010000490
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月11日 优先权日2010年1月11日
发明者蔡海德 申请人:蔡海德