专利名称：一种奥美拉唑肠溶速释片的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶速释片的制备方法c
背景技术：
奥美拉唑英文名为Omeprazole,化学名为(R,S) -5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3， 5-二甲基 -吡啶-2-甲基亚磺酰基)-lH-苯并咪唑。又名洛赛克，奥克，Losec。其化学结构式如下
奥美拉唑为白色或类白色结晶，易溶于二甲基甲酰胺，溶于甲醇，难溶于水，在水溶液 中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。
奥美拉唑系质子泵抑制剂，抑制胃酸分泌作用强，副作用较小，口服后在十二指肠吸收， 可选择性地聚集在胃壁细胞，在胃壁细胞中可存留24小时，其作用持久；也能使十二指肠溃 疡较快愈合，治愈率较高。它用于预防和治疗与胃酸相关疾病和胃肠疾病具有良好效果。
奥美拉唑给药形式多为肠溶制剂或包保护层，以避免胃酸对其破坏，至肠部释放，保证 活性成分的有效吸收。奥美拉唑从药物剂型中释放的速度或影响其吸收到体循环中总的程度， 将其制成快速释放制剂，有利于活性成分迅速吸收，快速起效。而现在奥美拉唑肠溶制剂普 遍存在释放迟缓或是耐酸力不足等缺陷，口服后起效慢或是活性成份降解，生物利用度不高。
中国专利98805564.3公开了一种奥美拉唑的肠溶制剂，将药物、碱化剂和药学辅料形成 的水混合物经喷雾干燥或其他工艺制成芯材后，包隔离层、肠溶层制得，可防止酸对活性成 分产生破坏。此方法虽然能够将奥美拉唑充分分散于芯材之中，但芯材经包隔离层、肠溶层 后活性成分奥美拉唑的溶出受到阻滞，该技术所制得产品在pH6.8介质中体外溶出30分钟后 才接近溶出完全。
中国专利98813805.0公开了一种奥美拉唑制剂，它通过与脂肪类疏水性物质和药学辅料 组合，形成的水混合物经喷雾干燥或其他工艺制成芯材后包隔离层、肠溶层，制得的制剂可 防止酸对活性成分产生破坏。该方法与98805564.3公开的方法较接近，由于其应用到了脂肪 类疏水性物质，在制备时还会加入了有机溶剂。而所制得产品耐酸性测试在pH1.2介质中2小时有溶出，说明其耐酸力不够，口服进入胃液时活性成分容易受到胃酸的降解。溶出度测 试在pH6.8介质中也是30分钟后才接近溶出完全。
奥美拉唑在肠道中的释放的速度的快慢会影响其吸收到体循环中总的程度，将其制成快 速释放制剂，有利于活性成分迅速吸收，快速起效。
现有技术在将奧美拉唑制成肠溶速释制剂时，在耐酸性和速释方面还存在一定的局限。
发明内容
本发明公开了一种奥美拉唑肠溶速释片剂的制备方法，根据本发明制备方法制备的奥美 拉哇肠溶速释片经口服后至肠道吸收，在肠道内迅速释放，达到良好的治疗效果。
本发明制备方法包括以下过程将奥美拉唑与药用辅料制成颗粒、加入崩解剂和润滑剂 后压制片芯、片芯包隔离层、再包肠溶衣层，在这些常规的制备方法的基础上，本发明特别 地制粒过程是将奥美拉唑分散于粘合剂混悬溶液中，经流化床顶喷制粒，颗粒粒径为80 120 目。除此之外，本发明的隔离层包括第一层隔离层和第二层隔离层，第一层隔离层含轻丙甲 纤维素和碱化剂，第二层隔离层含羟丙甲纤维素、滑石粉和二氧化钛。
本发明奥美拉唑肠溶速释片剂的制备中，将奥美拉唑分散于一种粘合剂混悬溶液中，经 流化床顶喷制粒的方法与载体制成颗粒，制得的颗粒中奥美拉唑均匀分散于颗粒之中，且经 流化床顶喷制粒，将该颗粒粒径控制在80 120目，这样能保证所制得药片在崩解后颗粒迅 速分散，均匀分散于颗粒之中的活性成分奥美拉唑快速溶出。所制得奥美拉唑颗粒与崩解剂、 助流剂等辅料混合均匀，压制片芯，片芯在l分钟内完全崩解；硬度达40N以上，适于包衣。
上述所述的粘合剂混悬溶液含粘合剂、碱化剂和助悬剂。其中粘合剂优选自羟丙基纤维 素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮K30中的一种或几种；碱化剂优选自氧化镁、 碳酸钙、铝碳酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝镁中的一种；分散剂优选自十二垸基硫酸钠、十二 烷基磺硫镁中的一种或几种。粘合剂、碱化剂、助悬剂的重量比优选为2 3: 7 13: 0. 2 0.3。
本发明奥美拉唑肠溶速释片剂的片芯包隔离层后再包肠溶层，所包隔离层包括第一层隔 离层和第二层隔离层。第一层隔离层包括有羟丙甲纤维素(HPMC)和碱化剂。碱化剂优选 氢氧化镁、氢氧化钙、铝碳酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝镁中的一种或几种；以每片片剂计， 碱化剂的含量优选0.2mg 0.7mg，更优选0. 3mg 0. 6mg。这样的第一层隔离层能够保证片芯 相对高pH值环境，以防止包衣时片芯遇酸降解变色，其中羟丙甲纤维素(HPMC)单位用量 优选1.8 2.2mg，最优选2mg。第二层隔离层优选含羟丙甲纤维素(HPMC)、滑石粉、二氧 化钛等其中几种的混合物，该层羟丙甲纤维素单位用量优选2.0 3.0mg。这样第一层和第二
4层形成缓冲层，能够减缓酸对片芯中奥美拉唑的降解。
本发明所述的肠溶衣层包括肠溶材料羟丙甲纤维素(HPMCP)、 二氧化钛、滑石粉、 增塑剂等几种的混合物。其中羟丙甲纤维素(HPMCP)单位用量5.5 7.0mg，羟丙甲纤维素 (HPMCP)用量过少，耐酸力降低，用量过多则会阻滞活性成分的溶出。肠溶衣层中增塑剂 是药学上可接受起增塑作用的常规辅料。由隔离层所起的缓冲作用，可有效控制肠溶层中肠 溶材料羟丙甲纤维素(HPMCP)单位用量在适宜范围内，能使该制剂组合物具有良好的耐酸 力而不阻滞活性成分的释放。
本发明中与奥美拉唑制成颗粒的药用辅料主要是载体，所述载体优选乳糖、甘露醇、微 晶纤维素、蔗糖、淀粉等一种或几种的混合物，其单位含量比例是可以根据片重调整的，可 以使该组合物得到适宜片重的片剂。
本发明的隔离层和肠溶层中除碱化剂外其它辅料用量是本领域的常规用量，本领域技术 人员是可以预知的。
本发明所述单位含量是指每制剂单位(每一片)中组分物质含量，单位含量比例是 指每制剂单位(每一片)中组分物质含量占制剂单位总量的比例。所述目是我国工业用 标准筛筛号的表示方法。
制备中顶喷用流化床的技术参数是进风温度45 65°C，物料温度25 35'C, 雾化压力0.8 1.3Bar，泵速8 12rpm，风机频率13 20Hz。
本发明方法所制得的奥美拉唑肠溶速释制剂，经体外溶出试验，其15分钟时溶出即达到 100%;经耐酸试验，包衣片在pH1.2环境下2小时无明显变化。与市售参比制剂对比有明显 优势。
具体实施例方式
实施例1
20mg奥美拉唑肠溶速释片
片芯处方
用量/ (IOOO制剂单位)
实施例1
奥美拉唑 羟丙基纤维素 氧化镁 十二烷基磺酸钠 乳糖
20g 2g 10g 0.2g 86.8g
5羧甲基淀粉钠 10g
硬酯酸镁lg
第一隔离层处方HPMC 6cps2g
氢氧化镁0.5g
纯化水40
第二隔离层处方HPMC 6cps2.5g
二氧化钛0.5g
纯化水50g
肠溶层处方HPMC P-506.5g
二氧化钛0.6g
滑石粉0.2g
鲸蜡醇0.5g
乙醇86g
纯化水22g
制备方法
实施例1:将羟丙基纤维素、十二垸基磺酸钠溶于适量纯化水中，加入氧化镁分散，再 将奥美拉唑分散于上述溶液中分散均匀。以乳糖为支持剂，流化床顶喷制粒，粒径过80目。 颗粒加入羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁混合均匀，压制片芯，片芯包隔离层，再包肠溶衣层即得。
对比例l:用料及制备方法基本同实施例1,不同的是用湿法制粒，粒径过40目。
实施例1与对比例1所制得样品经在pH1.2介质中耐酸力测试，两样品在2小时后均无 溶出，表面无变色。在pH6.8介质中溶出与市售参比制剂结果如下
取样时间5minlOmin15min30min
实施例18.4±3.990.6±2.5100.4 ±1.7100.5±1.1
溶出(％) 对比例14.5±4. 156.3 ±3. 975.7±2. 296.6 ±1.8
市售13.6±3.683.1±1.493.6±1.899.7 ±2.2
对比例1采用普通湿法制粒，虽然其他工序与实施例1相同，但在pH6.8介质中对比例 样品溶出则明显滞后。而实施例l样品溶出较市售参比制剂快，15分钟已溶出完全。
实施例210mg奧美拉唑肠速释溶片
片芯处方物料用量/(1000制剂单位) 实施例2
奥美拉唑10g
羟丙基纤维素2g
铝碳酸镁7g
十二垸基磺酸钠0.2g
乳糖61g
羧甲基淀粉钠7g
硬酯酸镁0.8g
第一隔离层处方HPMC 6cps2g
氢氧化铝镁0.3g
纯化水40
第二隔离层处方HPMC 6cps2.0g
二氧化钛0-5g
纯化水40g
肠溶层处方HPMC P-505.5g
二氧化钛0.5g
滑石粉0.2g
鲸蜡醇0.5g
乙醇75g
纯化水20g
制备方法
实施例2:将羟丙基纤维素、十二垸基磺酸钠溶于适量纯化水中，加入铝碳酸镁分散， 再将奥美拉唑分散子上述溶液中分散均匀。以乳糖为支持剂，流化床顶喷制粒，粒径过100 目。颗粒加入羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁混合均匀，压制片芯，片芯包隔离层，再包肠溶衣层 即得。
对比例2:用料及片芯制备方法同实施例2，粒径过60目 实施例2与对比例2所制得样品在pH6.8介质中溶出如下
取样时间
5min
10min
15min
30min实施例2 9.1±3.495.2±2.1 101.3±1.6 101.5±1. 1 溶出(％) 对比例2 10.9±2.6 65.8±2.9 92.5±2.5 100.8±2.2 _市售 13.6±3.6 83.1±1.4 93.6±1.8 99.7±2.2
在pH6.8介质中，对比例2样品前15分钟溶出滞后于实施例2样品。
实施例3
10mg奥美拉唑肠速释溶片
片芯处方物料用量/(1000制剂单位) 实施例3
奥美拉唑10g
羟丙基纤维素2g
铝碳酸镁7g
十二烷基磺酸钠0.2g
乳糖61g
羧甲基淀粉钠7g
硬酯酸镁0.8g
第一隔离层处方HPMC 6cps2g
氢氧化铝镁0.3g
纯化水40
第二隔离层处方HPMC 6cps2.0g
二氧化钛0.5g
纯化水40g
肠溶层处方HPMC P-505.5g
二氧化钛0.5g
滑石粉0.2g
鲸蜡醇0.5g
乙醇75g
纯化水20g
制备方法
8实施例3:将羟丙基纤维素、十二烷基磺酸钠溶于适量纯化水中，加入铝碳酸镁分散， 再将奧美拉唑分散于上述溶液中分散均匀。以乳糖为支持剂，流化床顶喷制粒，粒径过100 目。颗粒加入羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁混合均匀，压制片芯，片芯包隔离层，再包肠溶衣层 即得。
对比例3:用料及片芯制备方法基本同实施例3，将第一隔离层和第二隔离层合为一层作 为隔离层进行包衣。
实施例3与对比例3所制得样品经在pHL2介质中耐酸力测试及pH6.8介质中溶出如下
pH1.2介质的耐酸力测试
取样时间30min60min90min120min
实施例30.00.00.00.0
溶出(％) 对比例30.00.00.10.4
市售0.00.10.30.5
pH6.8介质中溶出取样时间5min10min15min30min
实施例29.1 ±3.495.2±2. 1101.3±1.6101.5±1. 1
溶出(％) 对比例22.9±3. 155.3±2.987.7±2. 2100.6±1.8
市售13.6±3.683.1±1.493.6±1.899.7±2.2
对比例3样品pH1.2介质中耐酸力测试，在90分钟时有溶出，药片表面开始呈现淡棕色， 实施例3样品则无变化。在pH6.8介质中，对比例3样品溶出也显著滞后于实施例3样品。
实施例4
40mg奥美拉唑肠速释溶片
片芯处方物料用量/ (IOOO制剂单位)
实施例4
奧美拉唑40g
羟丙基纤维素3g
氢氧化铝镁13g
十二烷基磺酸钠0.3g
乳糖101.9g
羧甲基淀粉钠llg
9硬酯酸镁0.8g
第一隔离层处方HPMC 6cps2g
氢氧化铝镁0.5g
纯化水40g
第二隔离层处方HPMC 6cps2.5g
二氧化钛0.5g
纯化水50g
肠溶层处方HPMC P-506.5g
二氧化钛0.6g
滑石粉0.2g
鲸蜡醇0.5g
乙醇86g
纯化水22g
制备方法
实施例4:将羟丙基纤维素、十二烷基磺酸钠溶于适量纯化水中，加入铝碳酸镁分散， 再将奥美拉唑分散于上述溶液中分散均匀。以乳糖为支持剂，流化床顶喷制粒，粒径过110 目。颗粒加入羧甲基淀粉钠、硬酯酸镁混合均匀，压制片芯，片芯包隔离层，再包肠溶衣层 即得。
对比例4:用料及片芯制备方法基本同实施例4，将第一隔离层和第二隔离层合为一层作 为隔离层，其中羟丙甲纤维素(HPMC6cps) 1000制剂单位用量减少为3.5g，进行包衣。 实施例4和对比例4样品在pH1.2介质的耐酸力测试及pH6.8介质中溶出结果如下
pH1.2介质的耐酸力测试
取样时间30min60min90min120min
实施例40.00.00.00.0
溶出(％) 对比例40.00.20.51.2
市售0.00.10.30.5
pH6.8介质中溶出取样时间5min10min15min30min
溶出(％) 实施例49.6±3.193.9土2.4100.3±1.5100.7±1. 1
对比例411,7±2. 975.6±3. 098.7±2. 1100.2±1.3
10市售 13.6±3.6 83.1 ±1.4 93.6±1.8 99.7±2.2
对比例4样品pHL2介质中耐酸力测试，在60分钟时有溶出，药片表面开始呈现淡棕 色，与市售参比制剂相同，实施例4样品则无变化。而在pH6.8介质中，前15分钟时，对比 例4样品溶出也滞后于实施例4样品。
权利要求
1、一种奥美拉唑肠溶速释片剂的制备方法，包括将奥美拉唑与药用辅料制成颗粒、加入崩解剂和润滑剂后压制片芯、片芯包隔离层、再包肠溶衣层，其特征是将奥美拉唑分散于粘合剂混悬溶液中，经流化床顶喷制粒，颗粒粒径为80～120目；隔离层包括第一层隔离层和第二层隔离层，第一层隔离层含羟丙甲纤维素和碱化剂，第二层隔离层含羟丙甲纤维素、滑石粉和二氧化钛。
2、 权利要求l的制备方法，其中单位片剂的隔离层中碱化剂的用量是0.2mg 0.7mg。
3、 权利要求l的制备方法，其中碱化剂选自氢氧化镁、氢氧化钙、铝碳酸镁、氢氧化铝、氢 氧化铝镁中的一种或几种。
4、 权利要求1的制备方法，其中粘合剂混悬溶液含粘合剂、碱化剂和助悬剂。
5、 权利要求4的制备方法，其中粘合剂选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、 聚维酮K30中的一种或几种；碱化剂选自氧化镁、碳酸钙、铝碳酸镁、氢氧化铝、氢氧 化铝镁中的一种；分散剂选自十二垸基硫酸钠、十二垸基磺硫镁中的一种或几种。
6、 权利要求4的制备方法，其中粘合剂、碱化剂、助悬剂的重量比为2 3: 7 13: 0.2 0丄
7、 权利要求1的制备方法，其中单位片剂中第一层隔离层中羟丙甲纤维素的用量为 L8 2.2mg。
8、 权利要求1的制备方法，其中单位片剂中第二层隔离层中羟丙甲纤维素的用量为2.0 3- Omg。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶速释片的制备方法，其特征是，在常规方法的制备过程中，将奥美拉唑分散于粘合剂混悬溶液中，经流化床顶喷制粒，颗粒粒径为80～120目。除此之外，本发明的隔离层包括第一层隔离层和第二层隔离层，第一层隔离层含羟丙甲纤维素和碱化剂，第二层隔离层含羟丙甲纤维素、滑粉和二氧化钛。本发明方法所制得的奥美拉唑肠溶速释制剂，经体外溶出试验，其15分钟时溶出即达到100％；经耐酸试验，包衣片在pH1.2环境下2小时无明显变化。
文档编号A61K47/02GK101579324SQ20091002688
公开日2009年11月18日 申请日期2009年6月3日 优先权日2009年6月3日
发明者廖志勇, 李远福, 王衣谷 申请人:苏州中化药品工业有限公司