专利名称：一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法和检测方法
技术领域：
本发明涉及一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法和检测方法，属于西药技术领域。
背景技术：
胃酸可以帮助消化，但如果胃酸过多就会伤及胃、十二指肠，甚至将粘膜、肌肉“烧破”，造成消化性溃疡、胃食管反流病等消化系统疾病。消化系统疾病是人们日常生活中常见的一种多发病。根据资料统计，全世界胃肠疾病的发病率约占人口的12%左右，中国消化系统发病率也呈逐年递增的趋势。目前，在整个消化系统用药中，治疗消化性溃疡的药品所占的比例最高达59%。根据2003年抽样调查数据显示，在消化性溃疡治疗药品的销售总额中，质子泵抑制剂在市场的份额高达54. 62%，H2受体阻断剂为25. 11%，抗酸及胃粘膜保护 剂为20. 21%，可见质子泵抑制剂以其良好的临床疗效，已经成为国内临床治疗消化性溃疡的主要用药。奥美拉唑/碳酸氢钠的复方制剂使药物产生协同作用，减少不良反应、用药制剂的数量和改善患者的顺应性。近年来，I片制剂同时治疗2种不同症状、双重抑制作用联合用药，个性化给药和减少药物不良反应的小剂量复方制剂已成为国外口服复方制剂发展的趋势，具有很大的市场空间。复方奥美拉唑胶囊是由奥美拉唑和碳酸氢钠组成的复方制剂。奥美拉唑为质子泵抑制剂，碳酸氢钠为抗酸剂。奥美拉唑可与H+，K+-ATP酶(又称质子泵)的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，从而抑制胃酸的分泌。口服碳酸氢钠能迅速中和或缓冲胃酸，因而胃内PH迅速升高缓解高胃酸引起的症状。其中抗酸剂碳酸氢钠能提高胃内PH值从而保护质子泵抑制剂奥美拉唑被酸降解，使奥美拉唑直接从胃部吸收快速起效。由于碳酸氢钠为晶体型颗粒，而奥美拉唑为无定形粉末，因此在药品制备过程中，两者不易混合均匀；由于现有的复方奥美拉唑胶囊的制备工艺基本是粉末混合后直接灌装，而且碳酸氢钠有吸潮性，因此灌装环境相对湿度的控制是制备工艺中最为重要的参数。现有的复方奥美拉唑胶囊的制备工艺对药粉混合均匀度和灌装环境相对湿度的控制都没有很好的解决方法。此外，目前对复方奥美拉唑药物还没有一套严格可靠的质量检测标准。如果没有严格的质量标准，得到的产品不能确保其质量，结果必将影响该药物的临床疗效；所以为提高复方奥美拉唑药物的治疗作用，确保用药的安全、有效及产品质量的稳定，制定一个严格可靠的质量标准成为保证药品质量的基本要求。随着现代仪器分析技术的发展，高效液相色谱法等分析方法在药品的质量控制中得到了越来越广泛的应用。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法和检测方法。本发明针对现有技术的不足，对复方奥美拉唑胶囊的制备工艺进行了优化，使其对治疗胃酸过多引起的化性溃疡、胃食管反流病等疾病的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量测定方法，可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。本发明的技术方案一种复方奥美拉唑胶囊，按重量份计算，是由20份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和适量硬脂酸镁、滑石粉制成的，或者包括40份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和适量硬脂酸镁、滑石粉制成的。优选的复方奥美拉唑胶囊，是由20mg奥美拉唑、IlOOmg碳酸氢钠、30mg硬脂酸镁和IOmg滑石粉制成的，或者是由40mg奥美拉唑、IlOOmg碳酸氢钠、IOmg硬脂酸镁和IOmg滑石粉制成的。前述复方奥美拉唑胶囊的制备方法包括以下步骤SI，称取处方量的碳酸氢钠，对其进行粉碎，并通过60目筛网对其进行筛选，备用；· S2，称取处方量的奥美拉唑，将其与碳酸氢钠按等量递增法混合均匀后，加入硬脂酸镁、滑石粉，进一步充分混匀；S3，对步骤S2中混合物进行检测，并装入00号普通胶囊。在混合和胶囊填充过程中，环境湿度控制在55%以下。前述复方奥美拉唑胶囊的检测方法包括性状、鉴别、检查和含量测定项目；其中鉴别是分别对制剂中的奥美拉唑和碳酸氢钠进行鉴别；检查是分别对本制剂进行有关物质、溶出度、含量均匀度、干燥失重和微生物限度进行检查；含量测定是对奥美拉唑含量采用高效液相色谱法进行测定，对碳酸氢钠含量采用滴定法进行测定。具体检查方法为(I)溶出度仪器采用ZRS-8G型药物溶出仪；本制剂为胶囊剂首选篮法，同时做桨法对比；取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录X C第二法，以水IOOOmL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟，取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液加水稀释制成每ImL含奥美拉唑10 μ g的溶液作为供试品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录IV A紫外一可见分光光度法，在302nm的波长处测定吸光度；另精密称取奥美拉唑对照品10mg，置IOOmL量瓶中，加水约60mL，滴加lmol/L氢氧化钠溶液使溶解并加水稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；同样参照《中国药典》2010年版二部附录X C第二法测定，计算每粒的溶出量，限度为标示量的70% ；(2)有关物质色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用磷酸调节pH值至7. 6的O. OImoI/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2. O ；测定法取本制剂适量，加流动相制成每ImL中含O. 2mg奥美拉唑的供试品溶液与每ImL中含2 μ g奥美拉唑的对照品溶液；另取奥美拉唑对照品Img与奥美拉唑磺酰化物(5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基〕-磺酰基〕-IH苯并咪唑)对照品lmg，加流动相溶解至10mL，摇匀，取20 μ L注入液相色谱仪，参照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定；另取对照品溶液20μ L注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15% ;再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20 μ L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰面积1/2 (O. 5%)，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的3倍(3. 0%)；(3)含量均匀度色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节pH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000 ；测定法取本制剂10粒，分别将内容物置IOOmL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置50mL量瓶中，力口流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置IOOmL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度， 摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得含量，应符合《中国药典》2010年版二部附录X E的规定；(4)干燥失重取本制剂内容物lg，在60°C减压干燥至恒重，参照《中国药典》2010年版二部附寻VDI L计算减失重量；(5)微生物限度取本制剂，参照《中国药典》2010年二部附录XI J的方法计算；(6)其他应符合《中国药典》2010年版二部附录I E胶囊剂项下有关的各项规定。具体含量测定方法为(I)奥美拉唑色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节pH值至7. 6的O. Olmol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，流速为I. 5mL/min，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000 ；测定法取本制剂20粒，精密称取相当于奥美拉唑IOmg的内容物，置IOOmL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置IOOmL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得；(2)碳酸氢钠取相当于碳酸氢钠Ig的本制剂内容物适量，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用O. 5mol/L盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色，每ImL盐酸滴定液相当于42. OOmg的NaHCO3。对奥美拉唑的具体鉴别方法为(I)取相当于奥美拉唑IOmg的本制剂内容物，加O. lmol/L氢氧化钠溶液20mL，振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3mL，加硅钨酸试液lmL，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色沉淀；
(2)在奥美拉唑含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致；(3)取本制剂内容物，加O. lmol/L氢氧化钠溶液制成每ImL中含奥美拉唑15 μ g的溶液，滤过，取滤液参照《中国药典》2010年版二部附录IV A的紫外-可见分光光度进行测定，即在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。对碳酸氢钠的具体鉴别方法为(I)取相当于含碳酸氢钠O. Ig本制剂内容物，加稀盐酸3mL使溶解，显钠盐的鉴别反应;(2)取本制剂的内容物O. 5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，产生二氧化碳气体；此气体通入氢氧化钙试液中，即发生白色浑浊。 本发明所述的检测方法包括(一)性状本制剂为白色或类白色粉末；(二)检查(I)溶出度仪器采用ZRS-8G型药物溶出仪；本制剂为胶囊剂首选篮法，同时做桨法对比；取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录X C第二法，以水IOOOmL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟，取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液加水稀释制成每ImL含奥美拉唑10 μ g的溶液作为供试品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录IV A紫外一可见分光光度法，在302nm的波长处测定吸光度；另精密称取奥美拉唑对照品10mg，置IOOmL量瓶中，加水约60mL，滴加lmol/L氢氧化钠溶液使溶解并加水稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；同样参照《中国药典》2010年版二部附录X C第二法测定，计算每粒的溶出量，限度为标示量的70% ；(2)有关物质色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用磷酸调节pH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2. O ；测定法取本制剂适量，加流动相制成每ImL中含0. 2mg奥美拉唑的供试品溶液与每ImL中含2 μ g奥美拉唑的对照品溶液；另取奥美拉唑对照品Img与奥美拉唑磺酰化物(5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基〕-磺酰基〕-IH苯并咪唑)对照品lmg，加流动相溶解至10mL，摇匀，取20 μ L注入液相色谱仪，参照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定；另取对照品溶液20μ L注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15% ;再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20 μ L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰面积1/2 (0.5%)，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的3倍(3. 0%)；(3)含量均匀度色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节pH值至7. 6的0. 01mol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000 ；测定法取本制剂10粒，分别将内容物置IOOmL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置50mL量瓶中，力口流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置IOOmL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得含量，应符合《中国药典》2010年版二部附录X E的规定；(4)干燥失重取本制剂内容物lg，在60°C减压干燥至恒重，参照《中国药典》2010年版二部附寻VDI L计算减失重量；(5)微生物限度取本制剂，参照《中国药典》2010年二部附录XI J的方法计算； (6)其他应符合《中国药典》2010年版二部附录I E胶囊剂项下有关的各项规定；(三)含量测定(I)奥美拉唑色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节pH值至7.6的O. Olmol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 :25为流动相，流速为1.5mL/min，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000 ；测定法取本制剂20粒，精密称取相当于奥美拉唑IOmg的内容物，置IOOmL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置IOOmL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得；(2)碳酸氢钠取相当于碳酸氢钠Ig的本制剂内容物适量，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用O. 5mol/L盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色，每ImL盐酸滴定液相当于42. OOmg的NaHCO3 ；(四)鉴别(I)奥美拉唑a取相当于奥美拉唑IOmg的本制剂内容物，加O. lmol/L氢氧化钠溶液20mL，振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3mL，加硅钨酸试液lmL，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色沉淀；b在奥美拉唑含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致；c取本制剂内容物,加O. lmol/L氢氧化钠溶液制成每ImL中含奥美拉唑15 μ g的溶液，滤过，取滤液参照《中国药典》2010年版二部附录IV A的紫外-可见分光光度进行测定，即在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收；(2)碳酸氢钠
a取相当于含碳酸氢钠O. Ig本制剂内容物，加稀盐酸3mL使溶解，显钠盐的鉴别反应；b取本制剂的内容物O. 5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，产生二氧化碳气体；此气体通入氢氧化钙试液中，即发生白色浑浊。为了确保本发明所述的复方奥美拉唑胶囊的处方及制备工艺科学、合理、可行，申请人进行了一系列试验研究和考察。奥美拉唑能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上，即胃壁细胞质子泵H+/K+-ATP酶所在部位，抑制壁细胞泌酸的最后步骤，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中去，以至胃液中胃酸量大为减少，对各种刺激因素引起的胃酸分泌均有很强的抑制作用，此外还具有幽门螺杆菌的除菌的辅助作用；碳酸氢钠的主要作用机理是酸碱中和，使胃液PH值大于3，使胃蛋白酶失活，从而降低胃蛋白酶分解胃壁蛋白的能力。·表I处方筛选及溶出度测定结果
原辅料名称处方2处方3处方4
奥美拉_2.0g2.Og2.Og4.Og
碳酸 钠IlCXOgItO.OgI IiXOgHO.Og
硬脂 _ 镁3.Og4.0g3.0gI—Og
J——
休 1丨:角 a40.0639.2539.8641.56
墙允均句性S人丨1:偏+ % 3.775.234.433.10
填充均匀忭M大负偏斧％ 4.353.222.473.27
溶96.896.397.396.6注处方I、2、3所得的内容物用00号胶囊填充。通过表I可知所有处方均能获得较好的流动性，胶囊填充均匀。处方I中加入硬脂酸镁，目的在于提高物料的流动性，可见流动性良好，填充均匀，且溶出较好；处方2中进一步加大硬脂酸镁的用量，与处方I相比，在流动性上没有明显区别；为了提高奥美拉唑的溶出，在处方3中加入一定量的羧甲基淀粉钠，但溶出与处方1、2没有明显区别。综合考虑，处方I的物料流动性好，填充均匀且奥美拉唑的溶出较好，故选定处方I作为20mg奥美拉唑+IlOOmg碳酸氢钠规格试制处方，即规格一。在规格一试制处方的基础上，为保证胶囊填充量一致，故硬脂酸镁的量减为10mg，物料流动性良好(休止角a为41. 56，小于45° )，胶囊填充均勻，故确定处方4为40mg奥美拉唑+IlOOmg碳酸氢钠规格试制处方，即规格二。由于本组方中碳酸氢钠规格较大，因此碳酸氢钠粉末堆密度对于选择胶囊型号和最终确定辅料用量密切相关。方法取一 IOmL量筒，称定其重量。往其中灌装碳酸氢钠粉末，加至约8mL左右时，轻轻侧敲量筒外壁，直至其体积不发生改变；分次添加药粉并侧敲，当药粉体积达到IOmL时，倾出药粉，称定其重量，依据公式P =W/V，计算该药粉的堆密度，结果见表2。(药粉体积=IOmL,量筒重=18. Hg)表2粉末堆密度试验结果
权利要求
1.一种复方奥美拉唑胶囊，其特征在于按重量份计算，是由20份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和适量硬脂酸镁、滑石粉制成的，或者包括40份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和适量硬脂酸镁、滑石粉制成的。
2.根据权利要求I所述的复方奥美拉唑胶囊，其特征在于是由20mg奥美拉唑、I IOOmg碳酸氢钠、30mg硬脂酸镁和IOmg滑石粉制成的，或者是由40mg奥美拉唑、I IOOmg碳酸氢钠、IOmg硬脂酸镁和IOmg滑石粉制成的。
3.如权利要求1-2中任一项所述的的复方奥美拉唑胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 SI，称取处方量的碳酸氢钠，对其进行粉碎，并通过60目筛网对其进行筛选，备用； S2，称取处方量的奥美拉唑，将其与碳酸氢钠按等量递增法混合均匀后，加入硬脂酸镁、滑石粉，进一步充分混匀； S3，对步骤S2中混合物进行检测，并装入00号普通胶囊。
4.根据权利要求3所述的复方奥美拉唑胶囊的制备方法，其特征在于在混合和胶囊填充过程中，环境湿度控制在55%以下。
5.如权利要求1-2中任一项所述的的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于所述检测方法包括性状、鉴别、检查和含量测定项目；其中鉴别是分别对制剂中的奥美拉唑和碳酸氢钠进行鉴别；检查是分别对本制剂进行有关物质、溶出度、含量均匀度、干燥失重和微生物限度进行检查；含量测定是对奥美拉唑含量采用高效液相色谱法进行测定，对碳酸氢钠含量采用滴定法进行测定。
6.根据权利要求5所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于具体检查方法为 (1)溶出度仪器采用ZRS-8G型药物溶出仪；本制剂为胶囊剂首选篮法，同时做桨法对比；取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录X C第二法，以水IOOOmL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟，取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液加水稀释制成每ImL含奥美拉唑10 μ g的溶液作为供试品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录IV A紫外一可见分光光度法，在302nm的波长处测定吸光度；另精密称取奥美拉唑对照品10mg，置IOOmL量瓶中，加水60mL，滴加lmol/L氢氧化钠溶液使溶解并加水稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；同样参照《中国药典》2010年版二部附录X C第二法测定，计算每粒的溶出量，限度为标示量的70% ； (2)有关物质 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用磷酸调节PH值至,7.6的O. 01mol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2. O ； 测定法取本制剂适量，加流动相制成每ImL中含0. 2mg奥美拉唑的供试品溶液与每ImL中含2μ g奥美拉唑的对照品溶液；另取奥美拉唑对照品Img与奥美拉唑磺酰化物对照品lmg，加流动相溶解至10mL，摇匀，取20 μ L注入液相色谱仪，参照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定；另取对照品溶液20 μ L注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15% ;再精密量取供试品溶液和对照品溶液各,20 μ L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰面积的1/2，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的3倍； (3)含量均匀度 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节PH值至7. 6的O. Olmol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000 ； 测定法取本制剂10粒，分别将内容物置IOOmL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品20mg，精密称定，置IOOmL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再 精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药 典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得含量，应符合《中国药典》2010年版二部附录X E的规定； (4)干燥失重取本制剂内容物lg，在60°C减压干燥至恒重，参照《中国药典》2010年版二部附寻VDI L计算减失重量； (5)微生物限度取本制剂，参照《中国药典》2010年二部附录XIJ的方法计算。
7.根据权利要求5或6所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于，具体含量测定方法为 (1)奥美拉唑 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节PH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，流速为I. 5mL/min,检测波长302nm,理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000 ； 测定法取本制剂20粒，精密称取相当于奥美拉唑IOmg的内容物，置IOOmL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品20mg，精密称定，置IOOmL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得； (2)碳酸氢钠取相当于碳酸氢钠Ig的本制剂内容物适量，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用O. 5mol/L盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色，每ImL盐酸滴定液相当于 42. OOmg 的 NaHCO3。
8.根据权利要求7所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于，对奥美拉唑的具体鉴别方法为 (1)取相当于奥美拉唑IOmg的本制剂内容物,加O.lmol/L氢氧化钠溶液20mL,振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3mL，加硅钨酸试液lmL，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色沉淀； (2)在奥美拉唑含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致； (3)取本制剂内容物，加O. lmol/L氢氧化钠溶液制成每ImL中含奥美拉唑15 μ g的溶液，滤过，取滤液参照《中国药典》2010年版二部附录IV A的紫外-可见分光光度进行测定，即在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。
9.根据权利要求7所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于，对碳酸氢钠的具体鉴别方法为 (1)取相当于含碳酸氢钠O.Ig本制剂内容物，加稀盐酸3mL使溶解，显钠盐的鉴别反应； (2)取本制剂内容物O.5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，产生二氧化碳气体；此气体通入氢氧化钙试液中，即发生白色浑浊。
10.根据权利要求5、6或8所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于，所述的检测方法包括 (一)性状本制剂为白色或类白色粉末； (二)检查 (1)溶出度仪器采用ZRS-8G型药物溶出仪；本制剂为胶囊剂首选篮法，同时做桨法对比；取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录X C第二法，以水IOOOmL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟，取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液加水稀释制成每ImL含奥美拉唑10 μ g的溶液作为供试品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录IV A紫外一可见分光光度法，在302nm的波长处测定吸光度；另精密称取奥美拉唑对照品10mg，置IOOmL量瓶中，加水60mL，滴加lmol/L氢氧化钠溶液使溶解并加水稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；同法测定，计算每粒的溶出量，限度为标示量的70% ； (2)有关物质 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用磷酸调节PH值至·7.6的O. 01mol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2. O ； 测定法取本制剂适量，加流动相制成每ImL中含0. 2mg奥美拉唑的供试品溶液与每ImL中含2 μ g奥美拉唑的对照品溶液；另取奥美拉唑对照品Img与奥美拉唑磺酰化物对照品lmg，加流动相溶解至10mL，摇匀，取20 μ L注入液相色谱仪，参照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定；另取对照品溶液20 μ L注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15% ;再精密量取供试品溶液和对照品溶液各·20 μ L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰面积1/2，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的3倍； (3)含量均匀度参照《中国药典》2010年版二部附录VD高效液相色谱法测定，具体方法如下 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节PH值至7. 6的0. 01mol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000 ；测定法取本制剂10粒，分别将内容物置IOOmL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品20mg，精密称定，置IOOmL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；同法测定，按外标法以峰面积计算，即得含量，应符合《中国药典》2010年版二部附录X E的规定； (4)干燥失重取本制剂内容物lg，在60°C减压干燥至恒重，参照《中国药典》2010年版二部附寻VDI L计算减失重量； (5)微生物限度取本制剂，参照《中国药典》2010年二 部附录XIJ的方法计算； (三)含量测定 (1)奥美拉唑 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节PH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75 25为流动相，流速为I. 5mL/min,检测波长302nm,理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000 ； 测定法取本制剂20粒，精密称取相当于奥美拉唑IOmg的内容物，置IOOmL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL,置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品20mg，精密称定，置IOOmL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录V D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得； (2)碳酸氢钠取相当于碳酸氢钠Ig的本制剂内容物适量，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用O. 5mol/L盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色，每ImL盐酸滴定液相当于 42. OOmg 的 NaHCO3 ； (四)鉴别 (1)奥美拉唑 a取相当于奥美拉唑IOmg的本制剂内容物,加O. lmol/L氢氧化钠溶液20mL,振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3mL，加硅钨酸试液lmL，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色沉淀； b在奥美拉唑含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致； c取本制剂内容物，加O. lmol/L氢氧化钠溶液制成每ImL中含奥美拉唑15 μ g的溶液，滤过，取滤液参照《中国药典》2010年版二部附录IV A的紫外-可见分光光度进行测定，即在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收； (2)碳酸氢钠 a取相当于含碳酸氢钠O. Ig本制剂内容物，加稀盐酸3mL使溶解，显钠盐的鉴别反应； b取本制剂的内容物O. 5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，产生二氧化碳气体；此气体通入氢氧化钙试液中，即发生白色浑浊。
全文摘要
本发明提供了一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法和检测方法，所述胶囊按重量份计算，是由20份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和适量硬脂酸镁、滑石粉制成的，或者包括40份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和适量硬脂酸镁、滑石粉制成的。本发明针对现有技术的不足，对复方奥美拉唑胶囊的制备工艺进行了优化，使其对治疗胃酸过多引起的化性溃疡、胃食管反流病等疾病的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量测定方法，可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。
文档编号A61K31/4439GK102949410SQ201210488829
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日
发明者张观福 申请人:贵州信邦制药股份有限公司