专利名称：新颖的无定形奥美拉唑盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖的包括通式II所示强碱盐的无定形奥美拉唑盐的制备过程及其制备方法， 通式II式中，n为1、2或4；An+为Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+等。
背景技术：
奥美拉唑用化学方法表示为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑。美国专利No.4,255,431所述的奥美拉唑作为H+，K+-ATP活性抑制剂(质子泵)，是哺乳动物内胃酸分泌的有效抑制剂。H+，K+-ATP酶对胃酸的产生有一定影响，位于胃壁细胞的分泌膜上。奥美拉唑本身不是这种酶的活性抑制剂，但是它可以在胃壁细胞的酸性隔膜内转变成活性抑制剂，和酶很接近。用更通俗的话来讲，奥美拉唑可以用于防止和治疗哺乳动物和人的有关胃酸的病症和胃肠道炎性疾病，举例来说，包括胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。而且，奥美拉唑可以用于防止和治疗在诸如胃泌素瘤病人、急性上消化道出血病人和具有慢性和过量酒精消耗病史的病人中需要细胞保护和/或抗胃酸分泌作用的其它胃肠道病症。在本说明书中所用的术语“奥美拉唑”是指通式I所示化合物的中性形式。 通式I
那些在酸性介质中很容易破坏(酸性不稳定)的活性药物成分如奥美拉唑在需要提供口服的药物形式时，就产生了配制制剂的具体问题。奥美拉唑在酸性和中性介质中很容易降解和发生变形。在PH值小于4的水溶液中，奥美拉唑的降解半衰期小于10分钟。即使在中性PH值中降解进行得也很快，例如，在PH＝7时，奥美拉唑的半衰期约为14小时，但是在高PH值的溶液中，其稳定性就好得多[参考Scand.J.Gastroenterology，20(suppl.，113-120(1985)]。处于固体状态的奥美拉唑也易于降解，但在和强碱反应化合物混合时能稳定存在。奥美拉唑的稳定性也受湿度、热、有机溶剂的影响，并且一定程度上受光的影响。在不进行任何特殊预防措施下储存时，其降解速度比预期的要快。在加速条件即在37℃、相对湿度为80％下储存6个月时，大约6％的物质转变成降解产物。
美国专利No.4,738,974中描述了特定的包括强碱盐(K+、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+等)的奥美拉唑盐及其制备方法。已经发现，结构式II(如附图所示，式中n为1、2或4；An+为Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+等)所示的奥美拉唑强碱盐在储存过程中比奥美拉唑盐相应的中性形式更稳定。式II所示的盐在制备药物剂量单元时比中性形式更容易处理。美国专利No.5,900,424说明了一种结晶度大于70％的奥美拉唑镁盐，同时也说明了其生产方法。
但是，美国专利No.4,738,974和美国专利No.5,900,424所述的在奥美拉唑盐的全生产规模中通过结晶的分离和纯化方法存在一个主要问题，即奥美拉唑镁盐结晶很易碎，使得在全规模生产中利用这种产物的药物生产方法的吸引力减小。
不过，仍然希望制得稳定性提高并且能使全规模生产切实可行的奥美拉唑盐的新颖的物理形态。
术语“多晶态”包括不同物理形态、结晶形态、结晶/液晶/非结晶(无定形)形态。观察发现许多抗生素、抗菌药、镇定剂等呈现多晶态，且给定药物的一些/一种多晶态呈现优越的生物利用度，因此相比其它多晶态显示了更高的活性。同时也揭示了许多药物的不定形态，相比结晶形态，呈现了不同的溶解性能以及某些情况下不同的生物利用度模式(Konne T.，Chem.Pharm.Bull，38，2003(1990))。对于一些治疗指示，一种生物利用度模式可以对另一个有帮助。头孢呋辛酯是典型的具有高生物利用度的无定形的例子。
发明概述本发明的目的是提供一种新的无定形奥美拉唑盐。制备无定形盐的方法使用便于在商业规模上安全进行的条件。
优选的式II所示的奥美拉唑盐为那些式中An-为Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Ti4+的盐，更加优选那些式中An+为Na+、Mg2+和Ca2+的盐。尤其优选其Mg2+盐。
本发明提供了一种制备新的无定形奥美拉唑盐尤其是其Mg2+盐的方法，该方法包括在非水溶剂如醇、ROH(仅指醇化物)或者在醚中将奥美拉唑和A(OR)n反应，制得溶液，接着通过喷雾干燥回收奥美拉唑盐的无定形态，其中，R是含有1～4个碳原子的烷基，n是1、2或4，An+为Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Ti4+等。
基团R的说明性例子为CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、i-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9。更适宜的是，所述溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、n-丁醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷以及它们的混合物。
本发明的奥美拉唑盐是通过喷雾干燥技术从溶液中以无定形态回收的。所用的迷你型喷雾干燥机(型号Buchi 190，瑞典)按照喷嘴喷雾产品的原则进行操作，干燥气从相同方向通入。所述干燥气可以是空气或惰性气体如氮气，氩气和二氧化碳。这里优选氮气。
附图的简要说明
图1表示本发明无定形奥美拉唑镁盐的红外光谱图。
图2表示本发明无定形奥美拉唑镁盐的X-射线粉末衍射图。
图3表示已有技术中结晶奥美拉唑镁盐的红外光谱图。
图4表示已有技术中结晶奥美拉唑镁盐的X-射线粉末衍射图。
如图所示，新制备的形态的X-射线粉末衍射图也给出了平的光谱(图2)，没有显示能表征奥美拉唑镁盐结晶形态的特征峰，如附图中的图4所示，由此证实了所述产品的无定形特点。
发明的具体说明通过以下实施例说明本发明，但是这些实施例决不是用来限制权利要求书的有效范围的。
实施例1无定形奥美拉唑镁盐的制备步骤A奥美拉唑基浆的制备往甲醇(900毫升)中加入奥美拉唑(100克)，在25～30℃下搅拌30分钟，制得均匀的浆液。
步骤B新鲜甲醇镁溶液的制备将甲醇(500毫升)加热至65～67℃，并往其中加入碘晶体(100毫克)。保持回流温度65～67℃，在30分钟内往上述溶液中分批加入镁微粒(3.86克)。所得反应混合物进一步回流30分钟后冷却至30～35℃。
步骤C无定形奥美拉唑镁盐的制备在25～30℃下将刚制备的甲醇镁溶液(步骤A)一次性加入甲醇中的奥美拉唑浆液(步骤B)中。在25～30℃下搅拌所得反应混合物约1小时。将由此制得的透明溶液在小型喷雾干燥机(Buchi型190)以60℃的进口温度、15毫升/分钟的进料速度进行喷雾干燥。由此分离出不定形态的奥美拉唑镁盐(69克)。
图2所示的X-射线粉末衍射模式显示了平的光谱，由此证实产物的无定形特点。如图3所示，KBr的红外光谱和结晶的奥美拉唑镁盐的红外光谱图不同。
虽然通过具体实施方式
说明了本发明，但是对于本领域的技术人员来说适当的修改和等价物是显而易见的，而且包括在本发明的范围内。
权利要求
1.式II所示的奥美拉唑盐， 通式II式中，n为1、2或4；An+为Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+或Ti4+，所述奥美拉唑盐是无定形态的。
2.权利要求1所述的奥美拉唑盐，其特征在于An+为Na+、K+、Mg2+、Ca2+。
3.权利要求2所述的奥美拉唑盐，其特征在于An+为Na+。
4.权利要求2所述的奥美拉唑盐，其特征在于An+为Mg2+。
5.权利要求2所述的奥美拉唑盐，其特征在于An+为Ca2+。
6.权利要求1所述的奥美拉唑盐，其特征在于R为CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、i-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9。
7.权利要求6所述的奥美拉唑盐，其特征在于R为CH3。
8.权利要求6所述的奥美拉唑盐，其特征在于R为C2H5。
9.权利要求1所述的奥美拉唑盐，其特征在于A(OR)n为Mg(OCH3)2。
10.权利要求1所述的奥美拉唑盐，其特征在于A(OR)n为Mg(OC2H5)2。
11.制备式II所示的奥美拉唑盐的方法， 通式II式中，n为1、2或4；An+为Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+或Ti4+，其中奥美拉唑盐是无定形的，所述方法包括在非水溶剂中将奥美拉唑和A(OR)n反应制得溶液，接着通过喷雾干燥回收无定形奥美拉唑盐，其中，An+和n如上所述，R是含有1～4个碳原子的烷基。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于所述合适的非水溶剂包括醇、醚及其混合物。
13.权利要求11所述的方法，其特征在于所述非水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、n-丁醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷以及它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及新颖的无定形盐及其制备方法。
文档编号C07D401/12GK1437593SQ01811463
公开日2003年8月20日 申请日期2001年5月11日 优先权日2000年5月15日
发明者B·维加雅拉加万, T·沙尔马, N·库马 申请人:兰贝克赛实验室有限公司