专利名称：新方法
发明的领域本发明是关于制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑的一个新颖的方法，上述化合物俗称奥美拉唑。并且本发明也与该化合物的药用剂型的制备有关，因而也与其在医药方面的应用有关。
发明的背景和先有技术化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑，俗称奥美拉唑，是质子泵抑制剂，也就是有效地抑制胃酸分泌，用作抗溃疡剂。在更一般的意义上讲，奥美拉唑可能用于治疗动物，尤其是人类与胃酸有关的疾病。
E 5 129描述了奥美拉唑及其可用于治疗的盐类。该专利也描述了奥美拉唑及其它结构上相关的被取代的苯并咪唑。
US 5,386,032描述了合成奥美拉唑的一个改进的方法。该方法描述了氧化步骤和制备奥美拉唑的处理程序。氧化步骤是在含有有机溶剂和固定pH水相的溶剂体系内采用间-氯代过苯甲酸。制备奥美拉唑的处理程序包括萃取一步和向水相加入烷基甲酸酯沉淀出奥美拉唑。
US 5,391,752描述了制造奥美拉唑的另一方法。该方法采用单过邻-苯二甲酸镁作为氧化剂。
奥美拉唑是一个亚砜和手性化合物，其中硫原子是立体结构中心。这样，奥美拉唑是它的R和S两种单一对映体的外消旋混合物。WO96/02535描述了合成奥美拉唑单一对映体的对映体选择方法。不对称的氧化反应利用手性钛络合物来诱导手性。
从上述情况来看，仍然需要一个新的、方便的和更有效的方法来制备外消旋的奥美拉唑。
发明概述本发明目标是提供一个制备奥美拉唑的新方法。在本发明里，在有机溶剂中，在钛络合物存在条件下，任选地在碱存在条件下，用氧化剂将5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代-1H-苯并咪唑氧化成奥美拉唑。本发明的另一个特征是自反应混合物中沉淀出奥美拉唑，基本上不含钛盐的奥美拉唑能够很容易地自反应混合物中滤出，因此避免了耗时的步骤，如包括萃取步骤的处理程序。自反应混合物中沉淀出奥美拉唑是出乎意料的，因为，如果利用同样反应条件，对应的奥美拉唑的单一对映体不从反应混合物中沉淀出来。
从反应混合物中沉淀出奥美拉唑是有利的，本发明是描述不含萃取步骤来制备奥美拉唑的第一个方法。沉淀出奥美拉唑，还有一些进一步的优点。奥美拉唑对酸和过量氧化即从亚砜氧化成砜很灵敏。因为这两种反应都是发生在溶液内。但是，奥美拉唑从反应混合物中沉淀析出，就抑制了这二种反应的进行。奥美拉唑的沉淀，也抑制了可能发生的其它反应，例如奥美拉唑的热分介反应。
适合作为本发明方法中催化剂的钛络合物是由配位体和钛(IV)化合物制备的，优选的钛(IV)化合物是醇钛(IV)，任选地是在附加水存在条件下。特征优选的醇钛(IV)是异丙醇钛(IV)或丙醇钛(IV)。本发明中使用钛化合物的量，不是很严格的。优选的用量，相对于硫化物的比例，是少于约0.50当量，而特别优选的是0.05～0.30当量。但是，少于0.05当量也能采用，而0.05当量这一低限则仅仅为了操作的原因。
本发明中用于制备钛络合物的配位体，或者是非手性的，或者是手性的配位体，后者是优选的。通常的配位体是醇类，如二醇，优选的是连二醇。二醇可能是支链的或非支链的烷基二醇，或者是芳香二醇。优选的二醇是酒石酸脂类，如酒石酸乙酯。
钛络合物也可能通过适当的配位体，在碱存在的条件下与四氯化钛反应来制备。
本发明的进一步特征是，非手性配位体，或者手性配位体的立体异构混合物，如对映体的混合物被采用。包括外消旋混合物的所有混合物，包括在本发明的范围内。
在本发明的优选的方面，是应用手性配位体的外消旋混合物制备钛络合物。
使用的氧化剂不是很严格的，只要适合于反应条件和反应设备的，就能选用。此类氧化剂的例子包括，但并不限于过氧酸，如间-氯代过苯甲酸；过氧化物，如氢过氧化枯烯，叔丁基氢过氧化物和过氧化氢。与过去的工艺相比本发明的优点之一是使用活泼性较小，腐蚀性不大的氧化剂来制备奥美拉唑。按照本发明所采用氧化剂的量，相对于硫化物的比例，优选近似为1个当量，如0.9到1.05当量。
按照本发明优选方面来考虑，氢过氧化枯烯或叔丁基氢过氧化物被用作氧化剂。
按照本发明的一个方面，氧化反应是在碱存在条件下进行，如0.05-1.0当量碱，优选地是0.15-0.3当量碱，任选地，氧化反应在没有碱存在条件下进行。
所用的碱可能是无机碱或有机碱。有机碱是优选的，特别适合的碱是胺类，优选地是三乙胺，或者N，N-二异丙基乙胺。加入反应混合物中碱的量，不是严格的。
氧化反应优选地在室温条件下，或稍高于室温，例如10-60℃条件下，在有机溶剂中进行。合适的有机溶剂是，例如甲苯、乙酸乙酯及其类似物。甲苯是优选的溶剂。
向反应容器中加入反应物的次序，亦即加入钛化合物、配位体、碱、溶剂、水和5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑等的次序，不是严格规定的，所用的次序，应当适合于所使用的设备。但是优选的，是在装进氧化剂之前，将所有的反应物，都装进反应容器中。
钛络合物的制备，可能在室温下，或者在提高的温度下、和/或者在延长的制备时间里，以及在5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑存在或者不存在条件下进行。
按照本发明的一个方面，钛络合物的制备在有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑存在条件下进行。
按照本发明方法的一个优点是奥美拉唑自反应物中沉淀析出，而钛盐不会同时沉淀出来。由于奥美拉唑沉淀析出，则能通过过滤或离心，很容易地把它与反应混合物分开，避免了任何费时的处理步骤。
本发明的方法，不仅能用于生产奥美拉唑，而且也能用于生产本领域已知的其它取代的亚磺酰基杂环化合物，例如俗名为兰索拉唑，泮托帕唑，leminoprazole和rabeprazole等。
下面的例子，是举例说明本发明，但并不限制本发明的范围，它将对前面的内容和后面的权利要求作详细说明。举例将15.4g(46.7亳摩尔)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑溶于70ml甲苯中。溶液加热到50℃，加水0.030ml。向此混合物中加8ml含有2.02g(9.78毫摩尔)酒石酸二乙酯(D，L)的甲苯溶液和1.33g(4.68毫摩尔)的异丙醇钛(IV)。将混合物冷却到30℃，先后加入0.962g(7.44毫摩尔)二异丙基乙基胺和8.21g(53.9毫摩尔)氢过氧化枯烯。在30℃下，混合物被搅拌5小时，滤出沉淀产物，用12ml甲苯洗涤。产率13.1g(81％)。
权利要求
1.一种制备奥美拉唑的方法，包括在有机溶剂中，任选地在碱存在条件下，用氧化剂氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑步骤，其特征在于氧化反应是在有钛络合物存在条件下进行。
2.按照权利要求1的方法，其特征是氧化反应在碱存在条件下进行。
3.按照权利要求1和2的方法，其特征在于，钛络合物是由钛(IV)化合物和手性配位体的对映体混合物制得的。
4.按照权利要求3的方法，其特征在于对映体混合物是一种外消旋混合物。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于钛络合物是由钛(IV)化合物和非手性配位体制得的。
6.按照权利要求1的方法，其特征在于奥美拉唑自反应混合物中沉淀析出。
7.按照权利要求1的方法，其特征在于没有萃取这一步。
8.按照权利要求1-7任一项的方法，其特征在于，钛络合物的制备是在5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑存在条件下进行的。
9.按照权利要求1-8的任一项的方法，其特征在于，氧化剂是氢过氧化枯烯或者是叔丁基氢过氧化物。
10.按照权利要求1-9的任一项的方法，有机溶剂是甲苯。
11.按照权利要求1-10的任一项的方法，其特征在于，碱是三乙胺或者是N，N-二异丙基乙基胺。
12.一种药物制剂，包含奥美拉唑和药用载体或稀释剂，其特征在于，奥美拉唑是按照权利要求1-11任一项制备的。
13.按照权利要求1-11任一项的方法制备的奥美拉唑。
全文摘要
本发明是关于合成5－甲氧基－2－[[(4－甲氧基－3,5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亚磺酰基]－1H－苯并咪唑的一个新颖的方法,上述化合物俗称奥美拉唑。并且本发明也涉及其药用剂型的制备,因而也与其在医药方面的应用有关。制备奥美拉唑的新方法包括在有机溶剂中,在钛络合物存在条件下,任选地在碱存在条件下,用氧化剂氧化5－甲氧基－2－[[(4－甲氧基－3,5－二甲基－2－吡啶基)甲基]硫代]－1H－苯并咪唑这个步骤。
文档编号A61K31/4439GK1243512SQ9880179
公开日2000年2月2日 申请日期1998年11月3日 优先权日1997年11月14日
发明者H·科顿, M·拉松, A·马特松 申请人:阿斯特拉公司