一种不对称合成乌苯美司的方法
【专利摘要】本发明涉及一种操作简便的合成乌苯美司的方法，包括：S1：以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料，经催化剂催化，得到(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸；S2：以(2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸为原料，经缩合剂和活化剂催化,得到N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸；S3：以N-[(2S，3R)-4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸为原料，将硝基还原为氨基，得到即乌苯美司。采用本发明不对称合成乌苯美司，步骤简单，避免后续拆分，原子利用率高，生产成本低。
【专利说明】-种不对称合成乌苯美司的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种抗肿瘤药物乌苯美司的制备方法。
【背景技术】
[0002] 乌苯美司帅enimex)，化学名为N- [ (2S，3R) -4-苯基-3-氨基-2-轻基下 醜]-k亮氨酸，是一种新型的抗肿瘤药物，能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞的增生， 使肿瘤细胞调亡，并能激活人体细胞的免疫功能，刺激细胞因子的生成的分泌。可配合化 疗、放疗和联合用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症，W及其他实体瘤患者。
[0003] 乌苯美司的结构式如下：
[0004]
【权利要求】
1. 一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤： 1) 第一步：以硝基苯乙烷、乙醛酸为原料，溶剂溶解后，在添加碱的条件下经催化剂催 化，在-10°c?80°C反应0. 5h?8h得到（2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸； 2) 第二步：以（2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸为原料，溶剂溶解 后，在添加碱的条件下，经缩合剂和活化剂催化，-20°C?50°C反应lh?10h得到N-[(2S， 3R) -4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸； 3) 第二步：以N_[ (2S，3R) -4-苯基-3-硝基-2-轻基丁酰]-L-壳氨酸为原料，溶剂 溶解后，经催化剂催化，在〇°C?100°C反应0. 5h?10h将硝基还原为氨基，得到N-[(2S， 3R)-4-苯基-3-氨基-2-轻基丁酰]-L-壳氨酸，即乌苯美司。
2. 根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤1)中 的催化剂为二茂铁甲醇和选自硫酸铜或其水合物、醋酸铜或其水合物、氯化铜或其水合 物、三氟甲烷磺酸铜或其水合物中的任一种铜盐；所述铜盐的用量为硝基苯乙烷摩尔量的 0? 1%?20%。
3. 根据权利要求2所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤1)中硝 基苯乙烷、乙醛酸和二茂铁甲醇的摩尔比为1:1:0.01?1:2:1。
4. 根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤1)中的 溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺中的任一种，其 用量为硝基苯乙烷重量的1?10倍；步骤1)中所述的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠中 的任一种，其用量为硝基苯乙烷摩尔量的〇. 1倍?2倍。
5. 根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤2)中所 述的（2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸、L-亮氨酸、碱、缩合剂和活化剂的摩尔比为： 1:1:0. 01:0. 1:0. 1 ?1:2:2:1. 5:1. 5。
6. 根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤2)中所 述的缩合剂为N，N' -二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基）碳二亚胺盐酸盐、氯化亚砜中的任一种；所述的活化剂为4-N，N-二甲基吡啶、1-羟基 苯并三氮唑、4-吡咯烷基吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的任一 种。
7. 根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤2)中所 述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、苯、甲苯中的任一 种，其用量为（2S，3R)-2-羟基-3-硝基-4-苯基丁酸重量的1?10倍；所述步骤2)中所 述的碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任一种。
8. 根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤3)中所 述溶剂为甲醇、乙醇、醋酸、醋酐、甲苯或者乙腈中的一种或几种。
9. 根据权利要求1所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤3)中所 述催化剂为Raney Ni、水合肼、Pd/C，或铁粉、锌粉中的一种。
10. 根据权利要求9所述一种不对称合成乌苯美司的方法，其特征在于所述步骤3)中 催化剂为Raney Ni、水合肼或Pd/C时，需通入氢气，所述氢气压力为0. 5?4Mpa ;所述步骤 3)中催化剂为铁粉或锌粉时，需以醋酸和醋酐为溶剂，铁粉或锌粉与醋酸、醋酐及N-[(2S， 3R) -4-苯基-3-硝基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸的摩尔比为1:1:1:1?3:5:5:1。
【文档编号】C07C237/20GK104341317SQ201410588637
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年10月28日 优先权日:2014年10月28日
【发明者】蔡建萍, 方瑛, 张李锋, 陈曾飞 申请人:苏州摩尔医药有限公司