专利名称：一种具有光学活性的α-羟基-β-苄基-β-氨基酸衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种合成具有光学活性的a-羟基-(3-苄基-P-氨基酸衍生物的的方 法。属于药物合成化学技术领域。
背景技术：
具有光学活性的a-羟基-卩-苄基-P-氨基酸衍生物是一类具有特殊药用化合物 的重要骨架结构，其中抗肿瘤药物肽酶抑制剂Bestatin (乌苯美司)的侧链骨架 就是此类结构。现有的合成光学活性的a-羟基-(3-苄基-P-氨基酸衍生物技术均为多 步反应，例如通过环氧化合物开环(7^ra/7^ra" Z^Wer ， 2003, 44, 6999—7002)， 或者利用天然手性源，如氨基酸或糖为原料合成(历aycz'.历ofec/ "o/.历oc/^肌，1999, 65, 1304-1307; 5y^/zew》，2003, 6, 829-836)，或者通过手性助剂参与控制手性合 成G/C/;ew. 1989, 5《4235-4237)，操作繁琐，原子经济性低等不足。
最近，合成类似结构，即a-羟基-(3-苯基-(3-氨基酸衍生物的方法是以重氮化合 物，醇，亚胺的三组分反应(J. J附.C/7e附.Soc.， 2008， 130,7782)，或者以重氮化合 物，醇，胺和醛为原料的四组分反应(C/^w. Cwwmw., 2008, 6564—6566)，能够一 步构建具有两个手性中心的重要骨架结构，但由于所用的都是芳香醛亚胺或者芳 香醛，所得产物结构与乌本美司的侧链骨架结构a-羟基-(3-苄基-卩-氨基酸还存在区 别，而本发明的方法用的是笨乙烯基胺或者苄基亚胺，因此所得产物结构即为乌 本美司的骨架结构，并且具有高选择性，高原子经济性，并且操作简便等特点。
发明内容
本发明的目的是公开一种低成本，高收率，操作简单的a-羟基-(3-苄基-P-氨基 酸衍生物的合成工艺。
为达上述目的，本发明用重氮乙酸酯、醇、苯乙烯基胺或者苄基亚胺为原料， 在手性磷酸和羧酸铑，或者手性磷酸和一价铜催化剂共同催化上述三组分反应， 一步法制备出一系列的高对映选择性的a-羟基-p-苄基-p-氨基酸衍生物。用本发明 的多组分一步反应合成a-羟基-(3-节基-卩-氨基酸衍生物，克服了现有合成技术的操 作繁琐，原子经济性低等缺陷，实现了高原子经济性，高选择性，操作简单等目标。本发明合成的a-羟基-l3-苄基-l3-氨基酸衍生物的通式是
<formula>formula see original document page 5</formula>式中&为垸基。
R2为烷基，或氢。
R3为叔丁氧羰基，或苄氧羰基，或对甲苯磺酰基，或甲酰基，或三氟甲酰基，
或2-联苯基-2-丙氧羰基，或三苯甲基。
本发明合成具有光学活性的a-羟基-(3-苄基-(3-氨基酸衍生物的反应方程式一
N2 人 H COOR
NHR，
+
R2OH
反应方程式二
N2 人
H COOR R2OH
其中A为垸基
Ph
醋酸铑，手性磷酸 4A分子筛，二氯甲垸
Ph- z
/
R,HN
COOR
"OR2
i +
.肌
醋酸铑，手性磷酸 Ph-
4A分子筛，二氯甲垸
R,丽
COOR
OR2
R2为垸基，或氢。
R3为叔丁氧羰基，或苄氧羰基，或对甲苯磺酰基，或甲酰基，或三氟甲酰
基，或2-联苯基-2-丙氧羰基，或三苯甲基。
本发明所涉及的化学机理如下所示金属催化下重氮乙酸酯分解形成金属卡
宾(I)，金属卡宾与醇形成的氧鎿叶里德(IIa/IIb)被小分子催化剂催化的亚胺(或者 烯胺互变形成的亚胺)所捕捉， 一步形成a-羟基-卩-苄基-P-氨基酸衍生物。具体工艺步骤如下
先将苯乙烯基胺或者苄基亚胺，醇，催化剂、活性剂溶于有机溶剂组成反应
体系，然后在l小时内，将重氮化合物溶解在有机溶剂中组成的溶液滴加到反应
体系中，滴加完毕后，室温下搅拌I小时，除去溶剂，得到粗产品；将粗产物用
体积比为乙酸乙酯石油醚-l:50 l:20的溶液中进行柱层析，得到具有光学活性
的a-羟基-卩-苄基-卩-氨基酸衍生物纯产品；
上述投料量摩尔比为重氮化合物醇苯乙烯基胺或苄基亚胺手性磷酸羧 酸铑或一价铜金属配合物-l.l: 1: 1.2: 0.02:0.02;
上述活化剂是4A分子筛，或者3A分子筛，或者5A分子筛，活化剂的投料 量为2-5g/mmo1重氮化合物；
上述苯乙烯基胺是N-叔丁氧羰基苯乙烯基胺，或N-苄氧羰基苯乙烯基胺， 或N-对甲苯磺酰基苯乙烯基胺，或N-甲酰基苯乙烯基胺，或N-三氟甲酰基苯乙 烯基胺，或N-(2-联苯基-2-丙氧羰基)苯乙烯基胺，或N-三苯甲基苯乙烯基胺；
上述苄基亚胺是N-叔丁氧羰基苄基亚胺，或N-苄氧羰基苄基亚胺，或N-对 甲苯磺酰基苄基亚胺，或N-甲酰基苄基亚胺，或N-三氟甲酰基苄基亚胺，或N-(2-联苯基-2-丙氧羰基) 苄基亚胺，或N-三苯甲基苄基亚胺；
上述有机溶剂是氯代垸烃，或氯苯，或甲苯，或二甲苯。
上述重氮化合物是重氮乙酸乙酯，或重氮乙酸甲酯，或重氮乙酸异丙酯，或 重氮乙酸叔丁酯。
上述手性磷酸，包括R型和S型，其结构式中的Ar & 为9-菲基，苯基，3,4,5-三氟苯基，3,5-二氟苯基，3，5-二 (^Y^C (三氟甲基)苯基，3,5-二氯苯基，2,4,6-三异丙基苯基，^^"0\一0 对甲基苯基，对甲氧基苯基或4-联苯基。 ^^^oZ \QH上述羧酸铑是醋酸铑，或丙酸铑，或丁酸铑。 上述一价铜金属配合物是Cu(OTf)，或Cu(BF4)，或Cu(PF6)。 上述醇是蒽基甲醇，或苯甲醇，或9-菲基醇。
本发明有益的效果是能够通过一步反应构建a-羟基-p-苄基-(3-氨基酸衍生 物，具有高原子经济，高选择性，高收率等优势，并且操作简单安全。
具体实施例方式
实施例1
将N-叔丁氧羰基苯乙烯基胺(0.30mmo1)，蒽基甲p/^^YA「
醇(0.25mmo1)，醋酸铑(0.005 mmol)，如右边的结构式^^\^0\々0
所示的手性磷酸催化剂A(A产9-菲基)(0.005 mmo1)， 4A ^\^^0^ (^
分子筛(O.l g)溶于CH2C12 (1.5 ml)组成反应体系。将重^^^>r
A:Af9-，p基
氮乙酸乙酯(0.275mmol)溶于lmLCH2Cl2中组成溶液，
室温下用自动进样泵将溶液在l小时内滴加到反应体系中。进样结束，室温下搅 拌1小时，除去溶剂，得到粗产品；然后向反应体系滴加饱和NaHC03水溶液 (O.lml)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析 (乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光学活性的01-羟基-P-苄基-P-氨基酸纯产 品。产率为60%， dr值3:l， ee值为70。/。。 实施例2
将N-叔丁氧羰基苄基亚胺(0.3Ommo1)，蒽基甲醇(0.25mmo1)，醋酸铑(0.005 mmol)，与实施例1相同的手性磷酸A:A产9-菲基(0.005mmo1), 4A分子筛(O.l g) 溶于CH2Cl2(1.5ml)组成反应体系。重氮乙酸乙酯(0.275mmol)溶于lmLCH2Cl2 中组成溶液，室温下用自动进样泵将此溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样 结束，室温下搅拌1小时，除去溶剂，得到粗产品；然后向反应体系滴加饱和 NaHC03水溶液(O.lml)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗 产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光学活性的a-羟基会 苄基-P-氨基酸纯产品。产率为60%， dr值3:l， ee值为70。/0。
实施例3
将N-苄氧羰基苯乙烯基胺(0.30mmo1)，蒽基甲醇(0.25mmo1),醋酸铑(0.005 mmol)，与实施例1相同的手性磷酸A:A产9-菲基(0.005mmo1), 4A分子筛(O.l g)溶于甲苯(1.5 ml)组成反应体系。重氮乙酸甲酯(0.275mmol)溶于lmL甲苯中 组成溶液，室温下用自动进样泵将此溶液在l小时内滴加到反应体系中。进样结 束，室温下搅拌1小时，除去溶齐U，得到粗产品；然后向反应体系滴加饱和NaHC03 水溶液(0.1ml)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行 柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20)得到具有光学活性的a-羟基-P-苄基-(3-氨基 酸纯产品。 实施例4
将N-甲酰基苄基亚胺(0.30mmo1)，蒽基甲醇(0.25mmo1)，三氟醋酸铜(0.005 mmol)，与实施例1相同的手性磷酸A: Ar-9-菲基(0.005mmo1), 3A分子筛(O.l g) 溶于三氯甲烷(1.5 ml)组成反应体系。重氮乙酸叔丁酯(0.275mmol)溶于lmL三 氯甲烷中组成溶液，室温下用自动进样泵将此溶液在1小时内滴加到反应体系中。 进样结束，室温下搅拌l小时，除去溶剂，得到粗产品；然后向反应体系滴加饱 和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将 粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20)得到具有光学活性的a-羟基-卩-苄基-P-氨基酸纯产品。 实施例5
将N-三氟甲酰基苯乙烯基胺(0.30mmo1)，苯甲醇(0.25mmo1)，六氟磷铜(0.005 mmol)，与实施例1相同的手性磷酸A: Ar^9-菲基(0.005mmo1)， 5A分子筛(O.l g) 溶于二甲苯(1.5 ml)组成反应体系。重氮乙酸异丙酯(0.275mmo1)溶于lmL 二 甲苯中组成溶液，室温下用自动进样泵将此溶液在1小时内滴加到反应体系中。 进样结束，室温下搅拌l小时，除去溶剂，得到粗产品；然后向反应体系滴加饱 和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将 粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光学活性的a-羟基-卩-苄基-P-氨基酸纯产品。 实施例6
将N-对甲苯磺酰基节基亚胺(0.30mmo1)， 9-菲基醇(0.25mmo1)，丙酸铑 (0.005 mmol)，与实施例1相同的手性磷酸A: AF9-菲基(0.005mmo1)， 4A分子筛 (0.1 g)溶于l-氯苯(1.5 ml)组成反应体系。重氮乙酸乙酯(0.275mmol)溶于lmLB:Ar=苯基
二甲苯中组成溶液，室温下用自动进样泵将此溶液在1小时内滴加到反应体系中。 进样结束，室温下搅拌l小时，除去溶剂，得到粗产品；然后向反应体系滴加饱 和NaHC03水溶液(O.lml)用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将 粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50~1:20)得到具有光学活性的a-羟基-卩-苄基-P-氨基酸纯产品。 实施例7
将N-叔丁氧羰基苯乙烯基胺(0.30mmo1)，蒽基甲醇 (0.25mmo1)，醋酸铑(0.005 mmol)，如右边的结构式所示 的手性磷酸催化剂B: A产苯基(0.005 mmol) ， 4A分子 筛(O.l g)溶于CH2Cl2 (1.5 ml)组成反应体系。重氮乙酸 乙酯(0.275mmo1)溶于lmL CH2C12中组成溶液，室温下 用自动进样泵将此溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，室温下搅拌l 小时，除去溶剂，得到粗产品；然后向反应体系滴加饱和NaHC03水溶液(O.lml) 用以淬灭反应。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙 酯:石油醚=1:50 1:20)得到具有光学活性的a-羟基-P-苄基-P-氨基酸纯产品。
实施例8
将N-叔丁氧羰基苯乙烯基胺(0.3Ommo1)，蒽基甲 醇(0.25mmo1),醋酸铑(0.005 mmol)，如右边的结构式 所示的手性憐酸催化剤C:Af3， 5-二 (三氟甲基)苯基 (0.005 mmol) ， 4A分子筛(O.l g)溶于CH2C12 (1.5 ml) 组成反应体系。重氮乙酸乙酯(0.275mmol)溶于lmL CH2Cl2中组成溶液，室温下用自动进样泵将此溶液在1
小时内滴加到反应体系中。进样结束，室温下搅拌l小时，除去溶剂，得到粗产 品；然后向反应体系滴加饱和NaHCCb水溶液(O.lml)用以淬灭反应。减压旋蒸 除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:50 1:20)得 到具有光学活性的a-羟基-卩-苄基-P-氨基酸纯产品。
、Ar
C:Af3,5-二 (
三氟甲基)苯基
权利要求
1.一种具有光学活性的α-羟基-β-苄基-β-氨基酸衍生物的合成方法，其特征是以重氮化合物、醇、苯乙烯基胺或苄基亚胺为原料，以手性磷酸和羧酸铑，或手性磷酸和一价铜金属配合物为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以 id="icf0001" file="A2009100500340002C1.tif" wi="5" he="3" top= "45" left = "151" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>分子筛，或者 id="icf0002" file="A2009100500340002C2.tif" wi="5" he="3" top= "54" left = "35" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>分子筛，或者 id="icf0003" file="A2009100500340002C3.tif" wi="5" he="3" top= "54" left = "69" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>分子筛为活化剂，经过一步反应得到产物α-羟基-β-苄基-β-氨基酸衍生物，具体步骤是，先将苯乙烯基胺或者苄基亚胺，醇，催化剂、活性剂溶于有机溶剂组成反应体系，然后在1小时内，将重氮化合物溶解在有机溶剂中组成的溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，室温下搅拌1小时，除去溶剂，得到粗产品；将粗产物用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液中进行柱层析，得到具有光学活性的α-羟基-β-苄基-β-氨基酸衍生物纯产品；上述投料量摩尔比为重氮化合物∶醇∶苯乙烯基胺或苄基亚胺∶手性磷酸∶羧酸铑或一价铜金属配合物＝1.1∶1∶1.2∶0.02∶0.02；上述活化剂的投料量为2-5g/mmol重氮化合物；上述苯乙烯基胺是N-叔丁氧羰基苯乙烯基胺，或N-苄氧羰基苯乙烯基胺，或N-对甲苯磺酰基苯乙烯基胺，或N-甲酰基苯乙烯基胺，或N-三氟甲酰基苯乙烯基胺，或N-(2-联苯基-2-丙氧羰基)苯乙烯基胺，或N-三苯甲基苯乙烯基胺；上述苄基亚胺是N-叔丁氧羰基苄基亚胺，或N-苄氧羰基苄基亚胺，或N-对甲苯磺酰基苄基亚胺，或N-甲酰基苄基亚胺，或N-三氟甲酰基苄基亚胺，或N-(2-联苯基-2-丙氧羰基)苄基亚胺，或N-三苯甲基苄基亚胺；上述有机溶剂是氯代烷烃，或氯苯，或甲苯，或二甲苯；上述重氮化合物是重氮乙酸乙酯，或重氮乙酸甲酯，或重氮乙酸异丙酯，或重氮乙酸叔丁酯。
2. 根据权利要求1所述的一种具有光学活性的a-羟 Af基-卩-苄基-卩-氨基酸衍生物的合成方法，其特征是手性[Py^3,4,5-三氟苯基，3,5-二氟苯基，3，5-二 (三氟甲基)苯基，磷酸包括R型和S型，其结构式中的Ar为9-菲基，苯基，3,5-二氯苯基，2,4,6-三异丙基苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基或4-联苯基。
3. 根据权利要求1所述的一种具有光学活性的a-羟基-P-苄基-p-氨基酸衍生 物的合成方法，其特征是羧酸铑是醋酸铑，或丙酸铑，或丁酸铑。
4. 根据权利要求1所述的一种具有光学活性的a-羟基-P-氨基酸的合成方法， 其特征是 一价铜金属配合物是Cu(OTf)，或Cu(BF4)，或Cu(PF6)。
5. 根据权利要求1所述的一种具有光学活性的a-羟基-p-氨基酸的合成方法， 其特征是醇是蒽基甲醇，或苯甲醇，或9-菲基醇。
全文摘要
一种具有光学活性的α-羟基-β-苄基-β-氨基酸衍生物的合成方法，涉及一种α-羟基-β-苄基-β-氨基酸衍生物的合成工艺。以重氮乙酸酯、醇、苯烯基胺或苄基亚胺为原料，以手性磷酸和羧酸铑，或者手性磷酸和一价铜金属配合物为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以4分子筛、3分子筛或者5分子筛为活化剂，经过一步反应后，除去溶剂，得到粗产物。将粗产物用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50～1∶20的溶液进行柱层析，得到具有光学活性的α-羟基-β-苄基-β-氨基酸衍生物。上述投料量摩尔比为重氮化合物∶醇∶苯烯基胺或苄基亚胺∶手性磷酸∶羧酸铑或一价铜金属配合物＝1.1∶1∶1.2∶0.02∶0.02；活化剂投料量为2-5g/mmol重氮化合物；本发明具有高原子经济，高选择性，高收率，操作简单安全的优点。
文档编号B01J31/22GK101538226SQ20091005003
公开日2009年9月23日 申请日期2009年4月27日 优先权日2009年4月27日
发明者静 周, 徐新芳, 杨琍苹, 胡文浩 申请人:华东师范大学