一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，涉及（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法。
【背景技术】
[0002] (S) -N-Boc-3-羟基哌啶是合成非天然药物抗充血性心力衰竭药卡莫瑞林（Bio. Med.Chem. 2003, 11,581 - 590)、布鲁顿酪氨酸激酶（BKT)抑制剂依鲁替尼、天然物质异白 刺啉淋胺（isonitramine)和小果白刺喊（sibirine)等药物的重要中间体（Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2301 - 2304J.Org.Chem. 1984, 49, 1688 - 1691.)，具有广泛的应用前景。 [0003] (S)-N-Boc-3-羟基哌啶目前可以由化学合成和生物催化两种方法制备。生物催 化法主要有以下途径：（1)以N-Boc-3-哌啶酮为原料，通过酮还原酶还原并引入手性中心， 该法虽然可以最大限度地利用底物，并且手性纯度达99%以上，但是所用的酮还原酶、辅酶 及其再生用的乳酸脱氢酶等价格高昂，且易失活，故此途径目前尚停留在实验室研发阶段； (2)以脂肪酶进行选择性拆分，可以分步获得（S)-和（R)-型的3-羟基哌啶，但脂肪酶拆分 同化学拆分一样，获得（S)与（R)-3-哌啶醇的理论最高收率为50%，且产物的分离及纯化 需要柱层析，工业化生产困难。酶拆分的另一缺陷是难以消旋化起始原料物来获得较高的 收率，目前原料消旋化仍没有可行的简便方法，因而脂肪酶的拆分成本也居高不下。化学法 主要分为两个途径：（1)以L-苹果酸、L-Glu或L-Asp等天然手性酸为原料，经缩合、还原等 多步反应，工序复杂，且手性起始原料及还原试剂价格昂贵，难以工业放大；（2)以消旋的 3-羟基哌啶为原料，经（2S，3S) -N- (4-氯苯基）-2, 3-二羟基丁酰胺酸、L-樟脑磺酸等拆分 后，通过重结晶获得手性醇。化学拆分法相对简便，业已实现（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的工 业化生产，但由于拆分收率低，且拆分剂价格较贵，导致产品成本相对较高。为此，需对化学 拆分进行工艺优化以降低生产成本，而拆分剂的有效回收套用、拆分母液的综合利用是当 前可以完善改进的两个方向。
[0004] 专利W02004064730A2中，采用L-樟脑磺酸拆分3-羟基哌啶，所得（S)-晶盐在 NaHCOj^作用下，于二氯甲烷-水体系中转化成（S)-N-Boc-3-羟基哌啶，由于NaHCO3在此 体系中溶剂度较小，导致体系非均相，反应时间相对较长，且后处理时有机溶剂和水用量较 大，后处理脱溶能耗高。最为重要的是，该法将拆分剂转化成L-樟脑磺酸钠，该钠盐由于具 有亲水和疏水两性，分离纯化困难，且套用前需对其进行强酸酸化处理，导致回收率及纯度 偏低，套用拆分效果差。为此需要选择一种便于拆分剂回收的拆分方法和上BOC保护基的 工艺路线。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种3-羟基哌啶经L-樟脑磺酸铵手性拆分，在保证了拆分 收率及手性纯度的前提下，解决了拆分剂回收困难、收率及纯度低、套用拆分效果不理想的 技术问题。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0007]
【主权项】
1. 一种（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤： (1) 3-羟基哌啶同L-樟脑磺酸铵进行氨置换； (2) 将步骤⑴中的3-羟基哌啶在乙醇和甲基叔丁基醚体系中拆分制备（S)-3-羟基 哌啶-L-樟脑磺酸晶盐； (3) 将步骤（2)中的（S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐在氨水的催化下转化成 (S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
2. 根据权利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述的制 备方法还包括以下步骤： (S)-N-Boc-3-羟基哌啶的精制：取步骤（3)中的（S)-N-Boc-3-羟基哌啶加入到正 已烷当中，（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的质量与正已烷的体积比为1 :2?3(g/mL)，加热回 流分水2-4h，逐渐降温至0-5°C，微搅拌析晶，固液分离后，采用正已烷淋洗固体，抽干，于 30°C、 _0· IMpa下减压供干。
3. 根据权利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述的制 备方法还包括以下步骤： 拆分剂的回收套用：取步骤（3)中的水相，采用二氯甲烷洗涤，洗毕水相于 70°C、-0. IMpa下减压脱水至浆料，然后于70°C、-0. IMpa下减压烘干至含水量低于0. 5%， 即得L-樟脑磺酸铵。
4. 根据权利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤（1) 中所用的溶剂为乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷；3-羟基哌啶与 L-樟脑磺酸铵加热回流置换氨的时间为0. 5-4h。
5. 根据权利要求4所述的（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤（1) 中所用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷；3-羟基哌啶与L-樟脑磺酸铵加热回流置 换氨的时间为2-3h。
6. 根据权利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤（2) 中所用的溶剂为无水乙醇和甲基叔丁基醚，其3-羟基哌啶的质量与乙醇的体积比为1 : 2(g/mL)，乙醇与甲基叔丁基醚体积比为1 :5?12,搅拌析晶时间为12?60h。
7. 根据权利要求6所述的（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤（2) 中无水乙醇与甲基叔丁基醚的体积比为2 :6?9 ;搅拌析晶时间为24?48h。
8. 根据权利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤（2) 中粗（S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐重结晶所用的溶剂为无水乙醇，粗（S)-3-羟基哌 啶-L-樟脑磺酸晶盐的质量与乙醇的体积比为1 :0. 8?2. 5 (g/mL)。
9. 根据权利要求1所述的（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤（3) 中所用的催化剂为氨水，用量为（S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的1. 5?5倍摩尔当量； 所用的溶剂为二氯甲烷和水，（S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的质量与二氯甲烷的体积 与水的体积比为1:3 :3&/111171]^);所用80(：酸酐用量为（3)-3-羟基哌啶-1^-樟脑磺酸晶 盐的1.0?1.2倍摩尔当量。
10. 根据权利要求9所述的（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤（3) 中所用的催化剂为氨水，用量为（S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的2?3倍摩尔当量； 所用BOC酸酐用量为（S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的1. 02?1. 10倍摩尔当量。
【专利摘要】本发明涉及一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括如下步骤：(1)3-羟基哌啶同L-樟脑磺酸铵进行氨置换；(2)将步骤(1)中的3-羟基哌啶在乙醇-甲基叔丁基醚(MTBE)体系中拆分制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐(简称(S)-晶盐)；(3)将步骤(2)中的(S)-晶盐在氨水的催化下转化成(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。基于本发明方法，3-羟基哌啶手性拆分制备(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的收率达29％以上，手性纯度达99.2％以上,GC纯度达99.1％以上，且在S-晶盐上BOC保护基的过程中，从S-晶盐中回收拆分剂的收率达95％以上，纯度达98％以上。
【IPC分类】C07D211-42
【公开号】CN104557674
【申请号】CN201510016952
【发明人】龚东平, 岳洪亮, 徐强, 李维思, 赵华阳, 刘力萍, 周颖
【申请人】江苏中邦制药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月13日