一种高效合成6-羟基-2,3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及以螺环中间体来高效合成6-羟基-2,3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的 新方法，以及由6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯所合成的一系列衍生物。
【背景技术】
[0002] 菲并吲哚里西陡生物喊（Phenanthroindolizidine alkaloids)主要存在于萝蘑 科（Asclepiadaceae)、桑科（Moraceae)、爵床科（Acanthaceae)和棒科（Lauraceae)植 物中。该类生物碱具有非常广泛的生物活性，最为引人注意的是其良好的抗癌活性，其中 (R)-6-0-脱甲基安托芬（1)更是表现出了比其它菲并吲哚里西啶生物碱更好的抗癌活性， 但是其在植物中的含量非常低，因此对该化合物开展全合成是非常必要的。而直到近几年， 我们才首次完成了光学纯的（R)-6-0-脱甲基安托芬及其对应异构体的全合成，其中关键 的中间产物就是6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯（2)。
[0003]
【主权项】
1.如下通式所示合成的6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的方法：通过螺环中 间体的重排反应来一锅法合成的6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯
R代表COOH，CH2OH, CHO, CN等取代基 6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲酸（I-I) 6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲醇（1-2) 6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲醛（1-3) 6-羟基-2, 3-二甲氧基_9_菲甲臆（1-4)。
3. 权利要求1所述的合成方法其特征在于与之前的氧化偶联合成方法相比具有突出 优点，具体表现在：（1)收率大大提1?，比之如最优化的氧化偶联反应的收率还提1?了 17%; (2)该反应中间产物可以不用分离，一锅法就可以得到最终产物；（3)后处理简单，产物单 一，且避免了 FeCl3的使用，从而可以不经过柱层析，仅通过重结晶就可以提纯产物。 4. 6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲酸的制备（路线一）
6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯在碱性条件下水解就可以生成6-羟基-2，3-二 甲氧基-9-菲甲酸。 5. 6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲醇的制备（路线二）
6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯用LiAlH4还原即可生成6-羟基-2, 3-二甲氧 基-9-菲甲醇。 6· 6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲醛的制备（路线三）
利用PCC将6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲醇氧化，即可生成6-羟基-2, 3-二甲氧 基-9-菲甲醛。 7. 6-羟基-2, 3-二甲氧基-9-菲甲腈的制备（路线四）
按照权利要求1所述的合成方法，以（E) -2- (4-羟基苯基）-3- (3,4-二甲氧基苯基） 丙烯臆为原料，可以合成6-羟基-2, 3-二甲氧基_9_菲甲臆。
【专利摘要】本发明涉及一个通过螺环中间体的重排反应来一锅法合成的6-羟基-2，3-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的新颖方法。该方法比之前的方法收率大大提高、后处理更加简单，适合于进行大量制备，从而为具有高抗癌活性的生物碱(R)／(S)-6-O-脱甲基安托芬的大量制备打下了坚实的基础。利用该方法及其他一些简单的反应还可以合成一系列的6-羟基菲环衍生物。
【IPC分类】C07C67-333, C07C45-29, C07C41-18, C07C47-575, C07C65-24, C07C255-54, C07C69-94, C07C253-30, C07C27-02, C07C43-23
【公开号】CN104744263
【申请号】CN201310752187
【发明人】汪清民, 吴萌, 刘玉秀
【申请人】南开大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月30日