专利名称：一种2-羟基-1,5-萘啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2-羟基-1，5-萘啶的合成方法改进，属医药生物化工技术领域， 还涉及通过该法得到的某些中间体。
2-羟基-1，5-萘啶是一种淡黄色晶体，是一种重要的医药生物化工中间体。
现有的2-羟基-1，5-萘啶合成方法有很多有的方法以2-甲氧基-5-氨基吡啶和丙三醇为原料在硫酸中关环然后脱甲氧基得到；有的方法以2-溴-3-氨基吡啶为原料与丙烯酸乙酯进行heck反应然后利用碱进行关环得到；还有以2-羟基-5-氨基吡啶和丙三醇为原料在砷酸为催化剂下关环制的。以上方法各有利弊。发明内容
针对上述方法，本发明对第二种方法进行了研究与改进，使2-羟基-1，5-萘啶的制备更简便，收率更高，更有利于放大生产。
本发明提供式(3 )化合物
权利要求
1.2-羟基-1，5-萘啶的合成方法，将3-氨基吡啶在二氯甲烷溶液中用NBS溴化成2-溴-3-氨基批唳，然后以2-溴-3-氨基批唳为原料和丙烯酸丁酯进行heck反应，把丙烯酸丁酯取代溴生成化合物(2)，化合物(2)在乙醇钠为碱的条件下进行关环即得2-羟基-1，5-萘啶。
2.如权利要求所述2-羟基-1，5-萘啶的制备方法，其特征在于第一步NBS溴代3-氨基吡啶时反应溶剂包括但不限于苯、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF,但二氯甲烷效果最好，反应温度5-负15度，反应时间15-30分钟。
3.如权利要求所述2-羟基-1，5-萘啶的制备方法，其特征在于第二步heck反应时反应底物包括不限于丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯，但丙烯酸丁酯效果较好；碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、N，N-异丙基乙胺，其中N，N-异丙基乙胺效果较好，反应溶剂包括但不限于N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、异丙苯、二甲苯、二氧六环，反应温度为130-150度，反应时间为6-48小时。
4.如权利要求所述2-羟基-1，5-萘啶的制备方法，其特征在于第三步碱性条件下关环，所用碱包括但不限于乙醇钠、氢化钠、碳酸钾，反应温度70-120度，反应时间3-18小时。
5.如权利要求所述2-羟基-1，5-萘啶的制备方法，其特征在于所述2-羟基-1，5-萘啶的合成方法制得取47克(0.5 mol ) 3-氨基吡啶溶于750毫升(15倍量)CH2C12中，I升的三口瓶，利用干冰和乙醇控温-10°C (内温)，分批向里面加入89克(0. 5 mol)NBS约15分钟加完，反应15分钟后原料几乎消失，加水分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，旋干，以二氯甲烷/石油醚=1:3为洗脱剂过柱即得2-溴-3-氨基吡啶25克，取2-溴-3-氨基吡啶17. 3克，丙烯酸丁酯15. 4克，醋酸钯0. 5克，N，N- 二异丙基乙胺27克，三叔丁基膦四氟硼酸盐I. 5克溶于200毫升异丙苯中，氮气保护下加热回流24小时，反应完毕后加水稀释然后用醋酸调至弱酸性，加入乙酸乙酯萃取，分液干燥有机相，过柱分离即得化合物(2) 13克，取4. 5克钠溶于乙醇中做成乙醇钠溶液，然后加入10克化合物(2)，加热回流6小时，TLC点板检测，反应完毕后蒸走乙醇，剩下的固体用氯仿萃取，干燥旋干氯仿即得粗品2-羟基-1，5-萘啶8克，把这8克粗品溶于热的丙酮中重结晶即得2-羟基-1，5-萘啶6. 5克。
全文摘要
本发明公开了一种2-羟基-1,5-萘啶的合成方法，对原有合成方法进行了改进及优化，降低了反应成本及处理难度，使每步反应操作简单可控，利于放大生产，并提高了反应的收率。
文档编号C07D471/04GK102977094SQ20121050019
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月30日 优先权日2012年11月30日
发明者田旭升, 丁炬平, 张仁延, 余强 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司