一种4-羟基盐酸麻黄碱的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种4-羟基盐酸麻黄碱的合成方法。
【背景技术】
[0002] 4_羟基盐酸麻黄喊4-Hydroxyephedrine hydrochloride，CAS No. :7437_54_9,分 子式：CltlH15NO2 · HCl，分子量：217. 69,1-(4-羟基苯基）-1-(甲基）-2-(甲基氨基）-乙醇 盐酸盐熔点：209-210°C，可溶于水，不溶于石油醚、氯仿等有机溶剂，白色或类白色结晶性 粉末。结构式如下：
[0003]
【主权项】
1. 一种4-羟基盐酸麻黄碱的合成方法，以苯酚为原料，该方法包含以下步骤： (1) 苯酚羟基的保护 (2) Friedel-Crafts 反应 (3) 溴化 (4) 还原 (5) 胺化 (6) 脱保护基 (7) 成盐。
2. 如权利要求1所述的一种4-羟基盐酸麻黄碱的合成方法，其特征在于，步骤（1)中 所用的酚羟基保护剂为三甲基硅醚、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、 甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氢吡喃、叔丁基二甲基硅醚和叔丁基二苯基硅醚中之 一；所用溶剂为吡啶、吗啉和二甲基甲酰胺中之一；〇_5°C下滴加保护剂，室温反应3-5h，减 压浓缩回收溶剂，加入5-10%的碳酸氢钠溶液，充分搅拌，以等体积的苯、二氯甲烷和三氯 甲烷中之一萃取3-5次，苯液用水洗涤至中性，减压浓缩回收苯溶剂。
3. 如权利要求1所述的一种4-羟基盐酸麻黄碱的合成方法，其特征在于，步骤（2)中 将（1)中产物以三氯甲烷或二氯甲烷溶解，冰盐浴下加入Lewis催化剂AlCl 3, FeCl3、H2S04、 H3P0 4、BF#P HF中之一，将丙酰氯和三氯甲烷混合缓缓加入，升温至50-60°C下反应5-7h，加 入5-10%的盐酸液充分搅拌，以等体积的石油醚萃取，残余液浓缩，析出固体，抽滤，水洗至 中性，真空干燥。
4. 如权利要求1所述的一种4-羟基盐酸麻黄碱的合成方法，其特征在于，步骤（3) 中将（2)中产物以苯、二氯甲烷和三氯甲烷中之一溶解，在室温下缓缓滴加溴水，颜色逐 渐变浅后能降温至〇_5°C，继续滴加溴水，用碱液吸收释放出的溴化氢气体，搅拌反应 30-60min，用等体积的水萃取3-5次，弃去水液，浓缩苯液。
5. 如权利要求1所述的一种4-羟基盐酸麻黄碱的合成方法，其特征在于，步骤（4)中 将（3)中产物以四氢呋喃溶解，加入硼氢化钾或硼氢化钠，搅拌下保持反应温度在0_5°C， 用薄层色谱跟踪反应情况，反应完成后用少量水猝灭，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤 液与洗涤液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浓缩物，结晶。
6. 如权利要求1所述的一种4-羟基盐酸麻黄碱的合成方法，其特征在于，步骤（5)中 将（4)中产物加入20-30%甲胺水溶液，再加入30-60%的氢氧化钠溶液，加热至50-60°C， 搅拌反应l-3h，冷却至室温，静置分层，下层水液再以苯等体积萃取2-3次，合并苯液，浓 缩，浓缩液以I : l(v/v)盐酸酸化至pH4-6,收集酸水液，浓缩成稠膏状，加入少量乙醇，充 分搅拌，析出固体，抽滤，烘干。
7. 如权利要求1所述的一种4 ;羟基盐酸麻黄碱的合成方法，其特征在于，步骤（6)中 将（5)中产物加入甲醇或乙醇溶解，冰盐浴下滴加10-20%的氢氧化钾溶液，调节pH12-14， 室温搅拌反应l_2h，减压回收溶剂后得到稠膏状物，再以I : l(v/v)的盐酸调节至中性，以 石油醚等体积脱脂3次，残余液放置，析出沉淀，干燥，以无水乙醇溶解后，加入3-5%活性 炭脱色30min，抽滤，浓缩，结晶。
8. 如权利要求1所述的一种4-羟基盐酸麻黄碱的合成方法，其特征在于，步骤（7)中 将（6)中产物以甲醇溶解，滴加浓盐酸，直至物沉淀生成为止，过滤，滤饼用去离子水加热
【专利摘要】一种4-羟基盐酸麻黄碱的合成方法，本发明以苯酚为原料，经过醚化后生成三甲基苯氧基硅，再与丙酰氯发生Friedel-Crafts反应，生成4’-烷氧基苯丙酮，经与溴水反应得到2-溴-4’-(三甲基苯氧基硅)丙酮，再经还原剂硼氢化钾或硼氢化钠的还原，生成4’-(三甲基苯氧基硅)丙烷，再与甲胺类化合物反应，得到4’-(三甲基苯氧基硅)-2-氨基甲基-1-丙醇，再脱保护基，与盐酸成盐，得到目标产物，工艺原料简单易得，反应条件易于操作、反应条件温和、后处理方便、产率高等优点，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C213-00, C07C215-30
【公开号】CN104860831
【申请号】CN201510140175
【发明人】李玉山
【申请人】李玉山
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年3月23日