专利名称：氟甲喹改造成7-羟基氟甲喹的方法
技术领域：
本发明涉及渔药药理学领域，尤其是将氟甲喹改造成为7-羟基氟甲喹的方法。
背景技术：
氟甲喹是畜禽和水产病害防治主要抗菌药物之一，具有抗菌谱广和药效强的特点，在动物和细菌作用下能被生物转化成多种代谢产物。随着水产养殖药物残留和代谢规律研究的不断深入，研究人员发现许多药物的代谢产物对靶动物同样具有危害性，有的甚至比原型药物的危害性更大。所以药物在水生生物体内代谢产物及其消除规律的研究逐步引起了国内外的广泛关注，并且日渐成为这个领域的研究热点。国外学者早在上世纪80 年代就发现了氟甲喹在人体内主要代谢产物7-羟基氟甲喹，并建立了其高效液相色谱检测方法，随后发展到兽医领域；而国内这方面研究起步较晚，且在水产病害防治领域尚未涉及，尤其目前国内市场连7-羟基氟甲喹的标准品都很难买到。根据现有资料查询，仅少数药物合成公司有相关报道，如法国Sanofi Sante Nutrition Animale公司，美国Riker Laboratories 公司等，另夕卜 Anna J. Williams 等人石if究米用 Cunninghamella elegans 真菌代谢氟甲喹，代谢产物中7-羟基氟甲喹得率仅约为65%，且条件要求高、反应周期长。渔药药理学研究需要一种7-羟基氟甲喹的合成方法，希望以其作为标准品，为氟甲喹及其代谢产物在水生动物体内的药物残留及代谢消除规律研究奠定技术基础。根据现有专利、文献的检索结果，尚未发现有将氟甲喹改造成为7-羟基氟甲喹的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便又经济实用的将氟甲喹改造成为7-羟基氟甲喹的方法。本发明采用了以下技术方案首先在氮气保护下，将氟甲喹溶于二氯甲烷，倒入装有回流冷凝管的三口瓶，加入NBS (N-溴代丁二酰亚胺)和AIBN (偶氮二异丁腈)，加热至回流，在引发剂AIBN作用下，让底物和NBS发生自由基反应，反应4小时后，冷却至室温，用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机相，除去二氯甲烷后得到中间产物7-溴代氟甲喹；然后加入碳酸钾溶液将其溶解，对体系进行加热并不断搅拌，反应三小时后冷却至室温，缓慢滴加 4mol/L的HC1，调溶液pH5 6，产物即从水相中析出，经过滤、洗涤后得到褐色的目标化合物7-羟基氟甲喹，然后用正相硅胶柱层析法对其进行纯化，纯化后7-羟基氟甲喹的纯度为 98. 70士0. 02%。本发明的优点是技术路线简单合理、原料经济易得、反应条件温和易控制，且具有产率高的显著效果。
附图为氟甲喹改造成为7-羟基氟甲喹的反应路线图。
具体实施例方式本发明以氟甲喹为原料，通过NBS溴代和碱性条件下水解反应，得到目标化合物 7-羟基氟甲喹粗品，该粗品经正相硅胶柱层析纯化后，纯度可达98. 70士0. 02%。实例1 第一步，中间产物7-溴代氟甲喹的合成在氮气保护下，用IOOmL 二氯甲烷溶解2. 61g氟甲喹(IOmM)，倒入装有回流冷凝管的三口瓶中，然后加入5. 34gNBS(30mM)和0. 5g引发剂AIBN，加热至回流，反应在引发后迅速进行，此过程大约在4小时内完成。然后冷却至室温，用50mL的10%亚硫酸氢钠溶液洗涤有机相、分液，重复2次，并减压除去二氯甲烷，从而得到褐色固体7-溴代氟甲喹，产率 85%。第二步，7-羟基氟甲喹的合成在氮气保护的条件下向上一步装有回流冷凝管的三口瓶中加入浓度8. 8 9. 2% 碳酸钾碱性溶液，例如加入5. 52g碳酸钾和60mL水(即为浓度9. 2%碳酸钾碱性溶液)， 加热至80°C并搅拌，待固体全部溶解再反应三小时，然后将反应体系冷却至室温，缓慢滴加 4mol/L的HCl溶液，调pH至5，此时产物会从水相中析出。用双蒸水对产物进行过滤、洗涤， 所得的褐色固体即目标化合物7-羟基氟甲喹，产率72%。第三步，7-羟基氟甲喹的纯化制得7-羟基氟甲喹的粗品用正相硅胶柱层析法进行纯化，洗脱剂为三氯甲烷 甲醇=12 1，最终产品纯度为98. 72%，该产品的核磁共振归属证实其的确为7-羟基氟甲喹=1H-WR(DMSO-Cl6) :H-3 :8· 97 (s，1H)，9. 04 (s，2H)，H-5 :3· 05-3. 22 (m，3H)， H2-6 2. 10-2. 18 (m, 4H)，2. 32-2. 46 (m, 2H)，H-7 4. 82 (m, 1H)，4. 96 (m, 1H)，5. 02 (m, 1H)， H-8 7. 83-7. 89 (td, J = 2. 7，8. 8Hz，1H)，7. 92-7. 97 (dd，J = 2. 7，8. 8Hz，2H)，H-10 7. 74-7. 78 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz, 1H)，7. 85-7. 89 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz，2H)，H3-CH3 1. 40 (d, J = 7. 0Hz, 3H)，1. 48 (d, J = 7. OHz, 3H)，1. 67 (d, J = 7. OHz, 3H)，H-COOH 15. 08 (s, 1H)， 15. 10 (s，1H)，15. 15 (s, 1H)，H-OH :6. 03 (d，J = 4. 9，1H)，6. 12 (d，J = 6. 6，2H)。实例2:第一步，中间产物7-溴代氟甲喹的合成与实例1第一步方法相同。第二步，7-羟基氟甲喹的合成在氮气保护的条件下向上一步装有回流冷凝管的三口瓶中加入浓度8. 8%碳酸钾碱性溶液，即加入5. 28g碳酸钾和60mL水，加热至70°C并搅拌，待固体全部溶解再反应三小时，然后将反应体系冷却至室温，缓慢滴加4mol/L的HCl溶液，调pH至6，此时产物会从水相中析出。用双蒸水对产物进行过滤、洗涤，所得的褐色固体即目标化合物7-羟基氟甲喹， 产率70%。第三步，7-羟基氟甲喹的纯化制得7-羟基氟甲喹的粗品用正相硅胶柱层析法进行纯化、分离，洗脱剂为三氯甲烷甲醇=12 1，最终产品纯度为98. 68%，该产品的核磁共振归属证实其的确为 7-羟基氟甲喹=1H-WR(DMSO-Cl6) :H_3 :8. 97 (s, 1H)，9· 04(s，2H)，H_5 :3. 05-3. 22 (m, 3H)，H2-6 :2. 10-2. 18 (m, 4H)，2. 32-2. 46 (m, 2H)，H-7 :4. 82 (m, 1H)，4. 96 (m, 1H)，5. 02 (m, 1H)，H-8 7. 83-7. 89 (td, J = 2. 7,8. 8Hz, 1H)，7. 92-7. 97 (dd, J = 2. 7,8. 8Hz，2H)，H-IO 7. 74-7. 78 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz, 1H)，7. 85-7. 89 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz，2H)，H3-CH3 1. 40 (d, J = 7. 0Hz, 3H)，1. 48 (d, J = 7. OHz, 3H)，1. 67 (d, J = 7. OHZ, 3H)，H-COOH 15. 08 (s, 1H)， 15. 10 (s，1H)，15. 15 (s, 1H)，H-OH :6. 03 (d，J = 4. 9，1H)，6. 12 (d，J = 6. 6，2H)。
权利要求
1.氟甲喹改造成7-羟基氟甲喹的方法，采用NBS溴代和水解两步反应，其特征在于通过NBS溴代反应得到中间产物7-溴代氟甲喹按以下步骤进行①在氮气保护下，将IOmM氟甲喹溶于二氯甲烧，倒入装有回流冷凝管的三口瓶中，然后加入30mM NBS和0. 5% AIBN，加热至回流，反应4小时后冷却至室温；②用10%亚硫酸氢钠溶液洗涤有机相、分液，并减压除去二氯甲烷，得到褐色固体 7-溴代氟甲喹；7-溴代氟甲喹的水解反应按以下步骤进行①在氮气保护下，向装有7-溴代氟甲喹的三口瓶中加入8.8 9. 2%的碳酸钾碱性溶液，加热至70 80°C并搅拌，待固体全部溶解后再反应三小时；②将反应体系冷却至室温后，缓慢滴加4mol/L的HCl溶液，调其pH5 6，产物从水相中析出，经过滤、洗涤后得到褐色的目标化合物7-羟基氟甲喹。
2.根据权利要求1所述的氟甲喹改造成7-羟基氟甲喹的方法，其特征在于7-羟基氟甲喹的合成通过以下反应路线来实现
全文摘要
氟甲喹改造成7-羟基氟甲喹的方法。涉及渔药药理学，本发明的技术方案首先在氮气保护下，将氟甲喹溶于二氯甲烷，倒入装有回流冷凝管的三口瓶，加入NBS和AIBN，加热至回流，在引发剂AIBN作用下，让底物和NBS发生自由基反应，反应4小时后，冷却至室温，用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机相，除去二氯甲烷后得到中间产物7-溴代氟甲喹；然后加入碳酸钾溶液将其溶解，对体系进行加热并不断搅拌，反应三小时后冷却至室温，缓慢滴加4mol/L的HCl，调溶液pH5～6，产物即从水相中析出，经过滤、洗涤后得到褐色的目标化合物7-羟基氟甲喹，然后用正相硅胶柱层析法对其进行纯化。
文档编号C07D455/04GK102285983SQ201010205288
公开日2011年12月21日 申请日期2010年6月21日 优先权日2010年6月21日
发明者周帅, 孙贝贝, 房文红, 樊成奇 申请人:中国水产科学研究院东海水产研究所