专利名称：3-羟基克拉霉素的纯化方法
技术领域：
本发明涉及一种新的3—羟基克拉霉素的纯化方法。以克拉霉素为 原料盐酸水解得到3—羟基克拉霉素。通过对主产物和副产物的物化性 质的分析比较，分别采用一次沉淀法、两次沉淀法和洗涤法纯化3—羟 基克拉霉素。属于药物中间体的合成领域。
背景技术：
酮内酯抗生素具有广谱抗菌活性和较低的选择耐药性，以及与其他 大环内酯类抗生素的交叉耐药性，特别是对常见的呼吸道病原菌有强力 活性。泰利霉素作为首个临床应用的酮内酯抗生素已成功上市，但是由 于其生产工艺复杂、产率较低等原因，导致目前市场价钱很高，还没得 到广泛使用。酮内酯抗生素的生产大部分是以克拉霉素为原料经过水 解、保护、氧化和ll， 12位的甲酰化制得。而3—羟基克拉霉素是酮内 酯抗生素的重要中间体。目前3—羟基克拉霉素的制备和纯化工艺复杂， 是酮内酯抗生素价格较高的原因之一。目前水解克拉霉素都是甲醇/盐 酸或乙醇/盐酸常温条件下水解，反应式为
但是这种水解方法产率低而且易生成副产物:
尤其对3—羟基克拉霉素的纯化采用乙酸乙酯萃取，不仅产率会大大降 低而且乙酸乙酯对副产物也微溶，不能得到很纯的水解产物。
发明内容
本发明的目的在于采用三种不同的纯化方法得到高纯度的3-羟基 克拉霉素。本路线反应时间短，产物收率高，且后处理简单易操作，能 大大的提高酮内酯抗生素的生产效率。
为实现上述目的，本发明采用酸解方法实现克拉霉素的水解反应。
所采用的酸包括盐酸，乙酸，甲酸，苯磺酸，亚硫酸，稀硫酸等， 综合考虑反应效果和经济因素，以盐酸作为提供H+与克拉霉素成盐效果 最佳。
本发明采取甲醇，乙醇，水，甲醇/水，乙醇/水等作为亲核试剂。
克拉霉素主环和克拉定糖相连接的是醚键，在酸性条件下H+与克拉霉
素成盐，甲醇，乙醇，水甲醇/水，乙醇/水等作为亲核试剂进攻底物的 中心碳原子，从而促使克拉定糖水解。但以甲醇，乙醇，甲醇/水，乙醇 /水等作为亲核试剂很容易生成副产物，产率低，所以水作为亲核试剂效 果最佳。
本发明反应过程采用的pH值为l一7，综合考虑反应效果，推荐反
应过程的pH值为3。
本发明所述的反应在10—4(TC之间反应，温度低时开始反应较慢， 所以一开始时可以把温度调的适当高一些。但温度不宜超过4(TC，温度 太高容易生成副产物。
本发明所述的反应时间在60min—180min之间进行，反应温度较低 时需要较长的反应时间。
本发明后处理分别采用两次沉淀法、 一次沉淀法、洗涤法。
a)两次沉淀法
分别调到pl^7和p1^9。 pH值-7时有少量絮状沉淀生成，有机溶 剂萃取，收集水溶液，调水溶液到pH=9，以有机溶剂萃取。有机溶剂 分别用饱和食盐水，饱和氯化钾，饱和碳酸氢钠，饱和碳酸氢钾等无机 盐类饱和溶液洗涤，最后减压蒸馏、重结晶得到白色针状晶体。反应温 度为20-5(TC，反应时间为3-5h。此方法处理过的产物纯度很高。
本发明后处理采用有机萃取剂包括乙酸乙酯、二氯甲垸、正已烷、 正庚垸、三氯甲垸和乙醚等非水溶性有机溶剂等。
(2) —次沉淀法
调处理液到pH值》9，析出大量沉淀，过滤，用饱和食盐水，饱和 氯化钾，饱和碳酸氢钠，饱和碳酸氢钾等无机盐类饱和溶液洗涤，重结 晶得到白色针状晶体。该后处理过程简单易行，收率高，纯度满足下一 步反应。
本发明后处理调pH值采用氨水，无水碳酸钠，无水碳酸氢钠，吡 啶，二甲基甲酰胺(DMF)等调节处理液pH值。
(3) 洗涤法
把第一次沉淀得到的产物，采用蒸馏水/正己垸或蒸馏水/正庚垸洗 涤。真空干燥，得到白色固体。该后处理过程避免了重结晶，操作简单， 得到的产物纯度满足下一步反应。
一次沉淀后洗涤采用的溶剂包括蒸馏水，正庚烷，正己烷，石油 醚，乙醚等非水溶性有机溶剂。
本发明的有益效果本发明对比已有技术，具有反应时间短，产率 高，后处理过程简单，纯度高，适用于工业化生产。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例l
3g克拉霉素、80ml水和2. 4ml38。/。浓盐酸，25。C搅拌120min;滴加 氨水调pH值到9.0，加氯化钠至溶液饱和，30mlX3乙酸乙酯萃取饱 和食盐水洗涤；抽滤，减压蒸馏；在丙酮/石油醚体系重结晶；过滤， 烘干最后得到白色针状晶体2. 12g (产率89.7%，纯度95%)
实施例2
3g克拉霉素、80ml水和2. 4ml的38%浓盐酸，25'C搅拌120min; 滴加氨水调pH值到9.0，有白色絮状沉淀析出；加氯化钠至溶液饱和， 沉淀析出；抽滤，饱和食盐水洗涤滤饼；烘干滤饼、乙酸乙酯溶解、抽 滤、无水硫酸镁干燥12h;减压蒸馏，4(TC烘干得到白色针状晶体 1. 87g (产率79, 0%，纯度96. 5%)
实施例3
将2.0g克拉霉素、53ml蒸馏水和l.Oml 38%的盐酸，3(TC搅拌 90min;滴加氨水调pH值到7.0，用乙酸乙酯15ml萃取；再滴加氨水调 萃取后水相的pH值到8.0，加氯化钠至饱和，乙酸乙酯15mlX3再次萃 取；饱和碳酸氢钠溶液冲洗两次，饱和氯化钠溶液冲洗两次；无水硫酸 镁干燥；抽滤，减压蒸馏；在丙酮/石油醚体系重结晶；过滤，烘干最后 得到白色针状晶体1.39g (产率88%，纯度99.0%)
实施例4
2g克拉霉素、53ml蒸馏水和1.2ml38。/。的盐酸，3(TC下搅拌85min; 滴加氨水调pH值到9.0，静置析出白色固体，抽滤，蒸馏水洗涤固体； 在丙酮/石油醚体系重结晶；过滤，烘干最后得到白色针状晶体L21g(产 率80%，纯度97. 0%)
实施例5
2g克拉霉素加入53ml蒸馏水在28。C充分搅拌，加入1. 2ml38。/。的盐 酸搅拌90min;在冰浴条件下滴加氨水调pH值到9.0，析出白色固体， 静置，抽滤，干燥，在丙酮/石油醚体系重结晶；过滤，烘干得到白色 针状晶体1.31§(产率83.4%，纯度97. 5%)
实施例6
2 g克拉霉素加入53ml蒸馏水在22°〇搅拌5min，加入1. 2ml38G/o的 盐酸在28。C水浴下搅拌80min;滴加氨水调pH值到9. 0，析出白色固体， 静置，抽滤，洗涤，在丙酮/石油醚体系重结晶；过滤，烘干得到白色 针状晶体1.34g(产率84.9y。，纯度98.0%)
实施例7
2g克拉霉素加入53ml蒸馏水在28。C充分搅拌，加入1. 2ml38。/。的盐 酸搅拌90min;在冰浴条件下滴加氨水调pH值到9.0，析出白色固体， 静置，抽滤，采用正庚烷、蒸馏水依次洗涤，真空干燥，得到白色粉末 状固体1.31g(产率83. 4%，纯度95. 0%)
权利要求
1.3-羟基克拉霉素的纯化方法，其特征在于主要包括两次沉淀法、一次沉淀法、洗涤法；操作步骤如下(1)两次沉淀法分别调到pH＝7和pH＝9；pH值＝7时有机溶剂萃取，收集水溶液，调水溶液到pH＝9时，以有机溶剂萃取；有机溶剂分别用包括饱和食盐水，饱和氯化钾，饱和碳酸氢钠，饱和碳酸氢钾等无机盐类饱和溶液洗涤，最后减压蒸馏、重结晶得到白色针状晶体；反应温度为20-50℃，反应时间为3-5h；(2)一次沉淀法调处理液到pH值≥9，析出大量沉淀，过滤，用包括饱和食盐水，饱和氯化钾，饱和碳酸氢钠，饱和碳酸氢钾等无机盐类饱和溶液洗涤，重结晶得到白色针状晶体；(3)洗涤法把第一次沉淀得到的产物，采用包括蒸馏水/正己烷或蒸馏水/正庚烷洗涤，真空干燥，得到白色固体。
2. 根据权利要求1所述的一种克拉霉素脱克拉定糖酸水解反应的 后处理的方法，其特征在于后处理调pH值采用包括氨水，无水碳酸 钠，无水碳酸氢钠，吡啶，二甲基甲酰胺(DMF)等调节处理液pH值。
3. 根据权利要求1所述的一种克拉霉素脱克拉定糖酸水解反应的 后处理的方法，其特征在于后处理采用的萃取剂包括乙酸乙酯、二氯 甲垸、正已烷、正庚烷、三氯甲烷，乙醚等非水溶性有机溶剂。
4. 根据权利要求1所述的一种克拉霉素脱克拉定糖酸水解反应的 后处理的方法，其特征在于 一次沉淀后洗涤采用的溶剂包括蒸馏水， 正庚垸，正己垸，石油醚，乙醚等非水溶性有机溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种新的3-羟基克拉霉素的纯化方法。属于药物中间体的合成领域。本发明以克拉霉素为原料盐酸水解得到3-羟基克拉霉素。通过对主产物和副产物的物化性质的分析比较，分别采用一次沉淀法、两次沉淀法、洗涤法纯化3-羟基克拉霉素。本发明的优点在于提供一种操作简单，高产率，低成本的3-羟基克拉霉素的合成路线，本合成路线反应时间短，产物收率高，后处理简单易操作，能大大的提高酮内酯抗生素的生产效率。
文档编号C07H17/08GK101168553SQ20071017846
公开日2008年4月30日 申请日期2007年11月30日 优先权日2007年11月30日
发明者于永忠, 庞思平, 张立敏, 翠 杨 申请人:北京理工大学