一种邻羟基奥洛他定的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种邻羟基奥洛他定的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：(1)将邻羟基伊索克酸进行羟基的保护反应，得到通式(Ⅰ)表示的化合物；(2)将通式(Ⅰ)表示的化合物与[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐进行维悌希反应，得到通式(Ⅱ)表示的化合物；(3)将通式(Ⅱ)表示的化合物进行脱保护基反应，得到邻羟基奥洛他定；R1的定义详见说明书。此外，本发明还公开了用于邻羟基奥洛他定制备的中间体化合物。
【专利说明】一种邻羟基奥洛他定的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】,特别涉及是抗组胺药物盐酸奥洛他定(OlopatadineHydrochloride)的一种杂质_邻羟基奥洛他定的制备方法及其中间体化合物。
【背景技术】
[0002]组胺(Histamine)是机体自身存在的一种活性物质，主要与多糖硫酸盐、肝素或软骨素硫酸盐以及酸性蛋白形成复合物存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，尤其是肺、皮肤黏膜、支气管黏膜、胃黏膜和胃壁细胞含量较高。当组织受到免疫反应或物理、化学等刺激后，可引起肥大细胞脱颗粒释放组胺，释放的组胺与组胺受体结合，产生病理生理学反应。盐酸奥洛他定是一种安全有效的新型的组胺Hl受体拮抗剂，能高选择性阻断组胺与Hl受体结合，没有其他抗组胺药物带来的心脏毒性、中枢神经系统作用等副作用，是一种临床效果较为优异的药物。目前已在世界各国上市和批准了多种剂型和适应症，包括:盐酸奥洛他定片(商品名:阿洛刻，规格5mg)用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病伴随的瘙痒(湿疹、皮肤炎、痒疹、皮肤瘙痒症、寻常性干癣、多型性渗出性红斑)。盐酸奥洛他定滴眼液(商品名帕坦洛，规格0.1%)用于治疗过敏性结膜炎的眼痒、眼红、结膜水肿流泪和眼睑肿胀等症状和体征。盐酸奥洛他定鼻喷剂(规格0.6% )用于减轻6岁以上患者的季节性过敏性鼻炎症状。可适用于多种人群，满足各种医疗临床所需。
[0003]为保证该品种的用药安全，美国药典(USP35 - NF30Page4106)收录了该品种的原料药质量标准。邻羟基奥洛他定(a-Hydroxy Olopatadine)作为其特定杂质之一被收录其中，其化学名称为:(Ζ)-11-[3-( 二甲胺基)丙烯基]_6，11-二氢二苯并[b，e]噁庚英-2-羟基乙酸，CAS登记号为1331668-21-3 ;结构式如下所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种邻羟基奥洛他定的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤: (1)将邻羟基伊索克酸进行羟基的保护反应，得到通式(I)表示的化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，通式(I)化合物和通式(II)化合物中的R1选自未取代的苄基、取代的苄基或烯丙基，其中，所述取代的苄基选自2，4-二甲氧苄基、4-甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2，6- 二氯苄基、3，4- 二氯苄基或4-( 二甲胺基)甲酰苄基，优选地，R1为未取代的苄基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤⑴羟基保护反应中，使用R1-X作为羟基保护试剂，这里，X为卤素，R1选自未取代的苄基、取代的苄基或烯丙基，其中，所述取代的苄基选自2，4-二甲氧苄基、4-甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、2，6-二氯苄基、3，4-二氯苄基或4-(二甲胺基)甲酰苄基；优选地，羟基保护试剂为苄基溴、苄基氯、烯丙基溴或烯丙基氯；更优选地为苄基氯或烯丙基溴，最优选地为苄基氯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)的维悌希反应是在使用强碱的条件下进行的，所述强碱选自丁基锂或氢化钠，优选地为丁基锂。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)脱保护基反应中，使用选自金属钯、金属镍或金属铑的金属催化剂作为催化剂，优选地，当R1为未取代的苄基或取代的苄基时，所述催化剂为钯炭，或当R1为烯丙基时，所述催化剂为三苯基膦氯化铑。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述方法还包括用甲基异丁基酮重结晶邻羟基奥洛他定。
7.用于邻羟基奥洛他定制备的中间体化合物，如通式(I)所示:
8.用于邻羟基奥洛他定制备的中间体化合物，如通式(II)所示:
【文档编号】C07D313/12GK104031020SQ201410245083
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月4日 优先权日:2014年6月4日
【发明者】周泽建, 杨爽 申请人:北京嘉林药业股份有限公司