一种5-羟基萘满酮的精制方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种5-羟基萘满酮的精制方法。本发明的方法操作易行，收率高，适宜工业化规模生产，制备得到的5-羟基萘满酮产品纯度高，能够完全达到合成制备原料药左布诺洛尔的质量要求。
【专利说明】一种5-羟基萘满酮的精制方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种5-羟基萘满酮的精制方法。
【背景技术】
[0002]5-羟基萘满酮是合成青光眼治疗药物左布诺洛尔滴眼液(levobunolol)的主要原料，其文献报道的主要合成方法以1，5-二羟基萘经过催化氢化制得5-羟基萘满酮粗品，再经过乙醇重结晶制得产品(中国医药工业杂志，2002，33 (7)，318-319)。在氢化催化合成目标化合物过程中，不可避免会生成副产物1，5- 二羟基-1，2，3，4-四氢萘(杂质)和反应不完全剩余原料1，5- 二羟基萘，目前文献报道只提到用无水乙醇和95%乙醇重结晶的方法，其纯度一般在97%-98%之间，并且需要反复多次重结晶，收率较低，外观颜色一般为棕黄色或淡黄色固体，不能达到合成左布诺洛尔的原料质量标准(左布诺洛尔合成中5-羟基萘满酮的质量标准为> 99%，单杂< 0.2%，总杂< 1%，外观白色或类白色结晶粉末)。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种能够满足合成原料药左布诺洛尔质量标准的原料5-羟基萘满酮，达到纯度> 99%，单杂< 0.2%，总杂< 1%，外观白色或类白色结晶粉末的质量标准。
[0004]本发明的目的通过以下步骤实现:
[0005]a)首先将5-羟基萘满酮粗品溶于有机溶剂中，加入活性碳，回流搅拌脱色热过滤，除去机械杂质；
[0006]b)然后将滤液冷却至析 晶温度，在析晶时间内搅拌析晶；
[0007]c)析晶后过滤干燥得5-羟基萘满酮。
[0008]其中，在步骤a)中，所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种有机溶剂，优选的溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇；更优选为甲醇、正丙醇、异丙醇。
[0009]优选的，所述步骤a)中的5-羟基萘满酮粗品的纯度为70-98% ；
[0010]根据本申请的另一个实施方式，其中在步骤a)中，粗品和有机溶剂用量重量比为1:5-15 ;回流时间为2-6小时；
[0011]其中，在步骤b)中，所述析晶温度为-5-30°C，优选为0-25°C，更优选为0-10°C ；所述析晶时间为2-6小时，优选为4-6小时；
[0012]发明人在对析晶做了大量试验以后发现结晶溶剂的不同会对产品的纯度产生较大的影响，根据大量的试验数据采集的结果，发现甲醇、丙醇的析精效果非常理想，能够通过一次结晶达到合格产品，而根据文献报道选用乙醇很难达到较好的效果。这可能是因为乙醇对产品的晶型有一定的影响，乙醇结晶出的产品为鳞片状固体，很难过滤，溶剂残留所带的杂质可能是产品不合格的主要原因。【专利附图】
【附图说明】
[0013]图1是现有技术中制备5-羟基萘满酮的示意性反应式。
【具体实施方式】
[0014]实施例1:
[0015]室温条件下，将100g的5-羟基萘满酮(纯度72.6%)粗品投入到1000ml三口瓶中，加入500g无水甲醇，搅拌下加入IOg活性炭，搅拌回流2小时，热过滤脱色除去机械杂质，滤液转入干燥的1000ml三口反应瓶中，降至25°C搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用少量的无水甲醇洗涤，干燥的类白色结晶粉末43.2g，收率43.2%，纯度99.82%，单杂0.12%。
[0016]实施例2:
[0017]室温条件下，将100g的5-羟基萘满酮(纯度86.2%)粗品投入到2000ml三口瓶中，加入600g正丙醇，搅拌下加入IOg活性炭，搅拌回流2小时，热过滤脱色除去机械杂质，滤液转入干燥的1000ml三口反应瓶中，降至25°C搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用少量的正丙醇洗涤，干燥的类白色结晶粉末56.7g，收率56.7%，纯度99.75%，单杂0.17%。
[0018]实施例3:
[0019]室温条件下，将1 00g的5-羟基萘满酮(纯度95.3%)粗品投入到2000ml三口瓶中，加入800g无水甲醇，搅拌下加入IOg活性炭，搅拌回流2小时，热过滤脱色除去机械杂质，滤液转入干燥的1000ml三口反应瓶中，降至10°C搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用少量的无水甲醇洗涤，干燥的白色结晶粉末69.6g，收率69.6%，纯度99.88%，单杂0.06%。
[0020]实施例4:
[0021]室温条件下，将100g的5-羟基萘满酮(纯度97.6%)粗品投入到2000ml三口瓶中，加入1200g无水甲醇，搅拌下加入IOg活性炭，搅拌回流2小时，热过滤脱色除去机械杂质，滤液转入干燥的1000ml三口反应瓶中，降至5°C搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用少量的无水甲醇洗涤，干燥的白色结晶粉末86.1g,收率86.7%，纯度99.96%，单杂0.02%。
[0022]实施例5:
[0023]室温条件下，将100g的5-羟基萘满酮(纯度72.6%)粗品投入到1000ml三口瓶中，加入800g异丙醇，搅拌下加入IOg活性炭，搅拌回流3小时，热过滤脱色除去机械杂质，滤液转入干燥的1000ml三口反应瓶中，降至10°C搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用少量的异丙醇洗涤，干燥的类白色结晶粉末41.8g，收率41.8%，纯度99.86%，单杂0.10%。
[0024]实施例6:
[0025]室温条件下，将100g的5-羟基萘满酮(纯度97.6%)粗品投入到3000ml三口瓶中，加入1500g无水甲醇，搅拌下加入IOg活性炭，搅拌回流4小时，热过滤脱色除去机械杂质，滤液转入干燥的3000ml三口反应瓶中，降温至0°C搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用少量的无水甲醇洗涤，干燥的白色结晶粉末85.9g，收率85.9%，纯度99.92%，单杂0.08%。
[0026]实施例1:
[0027]室温条件下，将100g的5-羟基萘满酮(纯度97.6%)粗品投入到2000ml三口瓶中，加入1200g正丙醇，搅拌下加入IOg活性炭，搅拌回流4小时，热过滤脱色除去机械杂质，滤液转入干燥的2000ml三口反应瓶中，降温至0°C搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用少量的正丙醇洗涤，干燥的白色结晶粉末83.6g，收率83.6%，纯度99.85%，单杂0.10%。[0028]实施例8:
[0029]室温条件下，将100g的5-羟基萘满酮(纯度97.6%)粗品投入到2000ml三口瓶中，加入800g异丙醇，搅拌下加入IOg活性炭，搅拌回流3小时，热过滤脱色除去机械杂质，滤液转入干燥的2000ml三口反应瓶中，降温至0°C搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用少量的异丙醇洗涤，干燥的白色结晶粉末58.2g，收率58.2%，纯度99.76%，单杂0.14%。
[0030]对比实施例1:
[0031]室温条件下，将100g的5-羟基萘满酮(纯度78.3%)粗品投入到1000ml三口瓶中加入500g无水乙醇，搅拌下加入IOg活性炭，搅拌回流2小时，热过滤脱色除去机械杂质，滤液转入干燥的1000ml三口反应瓶中，降至25°C搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用少量的无水乙醇洗涤，干燥得浅褐色结晶粉末36.5g，收率36.5%，纯度96.62%，单杂2.1%。
[0032]对比实施例2:
[0033]室温条件下，将100g的5-羟基萘满酮(纯度97.6%)粗品投入到3000ml三口瓶中，加入1500g无水乙醇，搅拌下加入IOg活性炭，搅拌回流4小时，热过滤脱色除去机械杂质，滤液转入干燥的3000ml三口反应瓶中，降至室温搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用少量的无水乙醇洗涤，干燥的白色结晶粉末79.3g，收率79.3%，纯度99.26%，单杂0.38%。
[0034]根据上述实施例和对比实施例可以看出，在原料纯度较低的情况下，用乙醇结晶得到的产品纯度较低，而在原料纯`度较高的情况下，用乙醇结晶得到的产品单杂较高。
【权利要求】
1.一种5-羟基萘满酮的精制方法，该方法包括以下步骤: a)首先将5-羟基萘满酮粗品溶于有机溶剂中，加入活性碳，回流搅拌脱色热过滤，除去机械杂质； b)然后将滤液冷却至析晶温度，在析晶时间内搅拌析晶； c)析晶后过滤干燥得5-羟基萘满酮； 其中，在步骤a)中，所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、正丙醇、异丙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂为甲醇、正丙醇、异丙醇。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述步骤a)中的5-羟基萘满酮粗品的纯度为70-98%。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)中，所述粗品和有机溶剂用量重量比为1:5-15 ;回流时间为2-6小时；在步骤b)中，所述析晶温度为-5-30°C，所述析晶时间为2-6小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，` 在步骤b)中，所述析晶温度为0-25°C，所述析晶时间为4-6小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其中， 所述最后制得的5-羟基萘满酮的纯度> 99%，单杂< 0.2%，总杂< 1%。
【文档编号】C07C45/81GK103497096SQ201310321088
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年7月26日 优先权日:2013年7月26日
【发明者】冯虓, 刘涛, 崔英杰 申请人:上海龙翔生物医药开发有限公司