一种制造羟基化异黄酮的方法

专利名称：一种制造羟基化异黄酮的方法
专利说明一种制造羟基化异黄酮的方法 本发明涉及一种经1，2-二苯基乙酮制造羟基化异黄酮的方法，所述1，2-二苯基乙酮由苯酚和羟基化苯基乙腈通过Hoesch反应得到，在所述反应中，低级烷基酸的低级烷基酯被用作溶剂。
通过本发明的方法得到的羟基化异黄酮是一种天然存在的化合物，该化合物具有药理学活性，也被称为植物性雌激素，例如黄豆苷元(4’，7-二羟基-异黄酮)、樱黄素(4’，5-二羟基-7-甲氧基-异黄酮)、鹰嘴豆黄素A(5，7-二羟基-4’-甲氧基-异黄酮)或染料木黄酮(4’，5，7-三羟基-异黄酮)，其中后者受到了特别关注，这是由于它例如在骨骼健康领域中有价值的药理学活性，更具体地，特别关注后者在治疗骨质疏松症和相关疾病中的用途。
用于制备本发明的羟基化异黄酮的方法是公知的，在例如WO02/085881和WO 2004/009576的现有技术中进行了描述。在这些专利申请中，描述了一种由1，2-二苯基-乙酮与混合的甲酸酸酐进行反应制造羟基化异黄酮的方法。
另一方面，通过芳基化合物与芳基乙腈进行酰化作用制备1，2-二芳基乙酮的Hoesch反应(Chem.Ber.48，1122(1915))是历史悠久且为人们所已知的。通常，该反应在酸性催化剂(具体为氢氯酸和/或Lewis酸(例如ZnCl2、FeCl3或AlCl3))的存在下，在乙醚中进行，然而其产率仅为中等(约50-60％)。1927年，J.Houben和W.Fischer在Ber.60，1763页中记载了，唯有二乙基醚是被用在上述反应中的良溶剂。他们指出在上述反应中，除了大多数醚以外，乙酸甲基酯(乙酸甲酯)在一些程度上也被用在溶剂，但仅仅得到非常不纯的产物。现在申请人已发现这种已经流行了接近八十年的观点是一种偏见。
中国专利No.CN 1048716 C描述了一种在无水氯化锌的存在下，在1，2-二氯乙烷和乙二醇二甲基醚中，由间苯二酚和苯基乙腈制备2，4-二羟基苯基-苄基-甲酮的方法，该方法避免使用乙醚作为溶剂。
WO 03/053900描述了一种使用单或多亚烷基二醇的二烷基醚或具有至少两个氧原子的环醚作为溶剂，通过将芳基乙腈与芳族化合物进行反应，并，并对经分离的酮亚胺中间体进行水解，来制备1，2-二芳基-乙酮的方法。得到至多84％的产率。
本发明人的目的在于找到并开发一种制造1，2-二苯基乙酮和相应的羟基化异黄酮的方法，该方法可以以经济、环保的方式以商业规模制造上述化合物，并且避免现有方法中例如使用醚或二醇的缺陷。
该目的已经通过如下方法来实现，在Hoesch反应中，使用低级烷酸的低级烷基酯，例如，C1-5烷酸C1-5烷基酯，优选乙酸甲酯和乙酸乙酯，作为溶剂。考虑到上述指出存在的偏见，该项成就是令人惊讶且非显而易见的。
本发明的一个实施方式涉及一种制造具有如下通式的羟基化异黄酮的方法，
其中，R1是氢或羟基，且 R2是羟基或C1-6烷氧基， 在Hoesch反应中，使用C1-5烷酸C1-5烷基酯作为溶剂，使具有下式的苯酚
与具有下式的苯基乙腈进行反应，
生成具有下式的1，2-二苯基-乙酮，
并进一步将1，2-二苯基-乙酮转化成式I的化合物。
在另一实施方式中，本发明涉及一种制备式IV的1，2-二苯基-乙酮的方法，如上所述，在Hoesch反应中，使用C1-5烷酸C1-5烷基酯作为溶剂，使式II的苯酚与式III的苯基乙腈进行反应。
C1-5烷酸的例子是甲酸、乙酸、丙酸和异丙酸。C1-5烷基酯的例子是甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯和叔丁酯。本发明的优选溶剂是乙酸甲酯和乙酸乙酯。
在式III的苯基乙腈中存在的C1-6烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本发明中所用的术语“羟基化异黄酮”包括以植物的成分形式(可能以苷的形式)天然存在的化合物，或者合成制备的化合物。本发明的优选羟基化异黄酮是具有药理学活性的那些，它们是食品或动物饲料的一部分，且它们是并可以用作药物或者食品、动物饲料的添加剂。
在Hoesch反应中使用的起始化合物，即，式II的苯酚和式III的苯基乙腈，是公知的，并且/或者可通过现有技术中的已知方法容易地得到。
本发明中的Hoesch反应的第一反应步骤对水敏感。产率随着反应混合物中水浓度的增加而降低。因此，用于该步骤的原料的水含量应尽可能的低。然而，对原料的水含量没有绝对的数字进行限制。优选使用的原料(例如，间苯三酚)是无水形式的。烷酸酯溶剂(例如乙酸乙酯和乙酸甲酯)的水含量优选低于0.1％。
苯酚和苯基乙腈的反应可以以等摩尔量进行。然而，优选使用过量的腈。已经证明了，在对羟基苯基乙腈和间苯三酚的情况下，过量10％最佳。
将通常为气态氯化氢或Lewis酸的酸性催化剂加入反应物的溶剂混合物中。在气态氯化氢的情况下，有利地将反应混合物冷却至0-10℃，优选至5℃或更低，然后引入氯化氢。
尽管反应中所使用的溶剂量不重要，但是有利的是尽可能的少用。溶剂的用量仅仅使反应混合物可以搅拌所得到的结果最佳。在间苯三酚的情况下，对于约2.2摩尔间苯三酚溶剂为约1升。除了溶剂成本更低以外，采用最低量的溶剂进行操作的结果是反应更快、酮亚胺的产率更高、气态氢氯酸的用量更低、从而所需中和试剂的量更低。
现有技术教导使用高度过量的气态氢氯酸并对中间体酮亚胺进行分离，但是本方法仅使用2-4当量的气态氢氯酸就足够了，并且在水解前未分离中间体(“一步过程”(through process))就得到最优结果。
酮亚胺盐(即，盐酸盐)的水解通过添加水和碱以将氢氯酸中和至pH为4来实现。在较高pH下，副反应增加，并伴随着所得反应产物中杂质的增加而。水性碱溶液的浓度不重要。优选使用20-35％(w/w)的氢氧化钠、氢氧化钾或氨。更有利的是，蒸馏出溶剂，然后加入乙醇作为溶液助剂，并将反应混合物加热至回流。在上述条件下，在烷酸酯中微溶的酮亚胺盐逐渐溶解并水解生成1，2-二苯基-乙酮。乙醇被蒸馏出，从而降低乙酮的溶解性，使乙酮以高纯度从被冷却的溶液中进行结晶，如果需要的话，使其通过例如重结晶的传统方法进一步纯化至超过98％。
根据本发明的实施方式，式IV的1，2-二苯基-乙酮被转化成式I的羟基化异黄酮。如WO 02/085881所述(该专利文献的内容插入本说明书中)，该步骤可通过本领域已知的方法来实现，例如与具有下式的甲酸/磺酸酸酐盐进行反应。

其中，n是1-4的整数，且 X是金属阳离子或铵阳离子、胺盐、杂环碱的盐、季铵盐或膦盐，包括其多聚或聚合物键合形式 或者，如WO 2004/009576(该专利文献的内容插入本说明书中)所述，式IV的1，2-二苯基-乙酮通过与具有下式的混合甲酸酸酐(优选甲酸/丙酸酸酐和甲酸/异丁酸酸酐)进行反应，可以转化成式I的羟基化异黄酮。

其中， R3是C2-20-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基-甲基、羰基-C2-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、基团-CH2-(OCH2CH2)m-O-C1-6-烷基、基团-CH(R4)＝CR5R6、-CH＝CH-COOH、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基、二(C1-6-烷基)氨基甲基、二芳基氨基甲基、基团-(CH2)n-COOR7、基团-(CH2)m-COOCHO、-CH＝CH-COOCHO、C1-6-烷氧基、芳氧基或甲酰氧基； R4-R7，彼此相互独立，是氢、C1-6-烷基或芳基； m是1-4的整数；和 n是1-8的整数。
本发明通过以下实施例更详细地描述。
实施例1 在装有磁力搅拌器、滴管、蒸馏柱、氩气气化装置、温度计和恒温器的500ml双壁反应器中，将39g间苯三酚(99％，0.3摩尔)和45g对羟基苯基乙腈(99.4％，0.33摩尔)在室温下溶于130g乙酸乙酯中。使该溶液冷却至5℃。将42g气态氯化氢(1.14摩尔，3.8当量)在5-10℃下60分钟内引入。搅拌18小时后，将混合物倒入300g冰/水中，并通过添加95g28％的氢氧化钠水溶液调节至pH为4.0。
将溶液加热至约75℃，并在120分钟内蒸馏出约130g乙酸乙酯。因为温度已经升至101℃，所以使混合物冷却至80℃，并将100g工业乙醇加入所得悬浮液中。将混合物在回流下搅拌5小时。4小时后，得到深黄色溶液。在1小时内蒸馏出乙醇。在冷却至20℃并静置过夜后，乙酰间苯三酚(phloroacetophenone)结晶。过滤、采用80ml水洗涤并在80℃/1mbar(0.1kPa)下干燥4小时，得到51.7g产率为64％的黄色产物(由HPLC测定纯度为97％)。
实施例2 将102kg乙酸甲酯、32.6kg间苯三酚(无水)和37.8kg对羟基苯基乙腈装入搅拌着的内衬玻璃的反应器中。将37.5kg氯化氢气体在10℃下5.5小时内通过滴管引入。在添加氯化氢过程中，晶体开始沉淀，得到黄色至橙色的悬浮液。为了中和，使反应混合物冷却至5℃。加入32kg乙酸甲酯、330kg水和103kg氢氧化钠水溶液(28％w/w)。然后，蒸馏出乙酸甲酯。此后，使反应混合物冷却。70℃下，加入165kg乙醇，并将反应混合物加热至回流。在上述条件下，氯化亚铵(iminium chloride)逐步溶解并水解。5小时后，蒸馏出乙醇，以降低乙酰间苯三酚的溶解性。反应混合物冷却至20℃，滤出晶体。滤饼采用2×30kg的去离子水∶乙醇(9∶1)进行洗涤。晶体在90℃下干燥8小时。
基于间苯三酚，乙酰间苯三酚的产率为78.6％(纯度98.7％)。
实施例3 在装有磁力搅拌器、滴管、蒸馏柱、氩气气化装置、温度计和恒温器的250ml反应器中，在氩气氛、12-15℃的温度下，将6.9g(87.5mmol)乙酰氯滴加到被搅拌的悬浮液中，该悬浮液是26.3g丙酮中含有6.1g(88.4mmol)甲酸钠和4.6g(17.5mmol)乙酰间苯三酚。将混合物在23-25℃下搅拌2小时。在18-20℃下，将2.66g(26.25mmol)三乙胺加入悬浮液中。将反应混合物在21-22℃下搅拌2小时，然后在30-32℃下加热1小时。为了促进水解，将11.6g 38％的硫酸在室温下滴加到悬浮液中。将溶液在室温下搅拌约16小时。然后，将混合物加热至约60℃，以除去约30g的馏出液，随后添加14g乙醇以替代损失的溶剂。将混合物在约70℃下再加热3小时。累积的馏出液主要由丙酮和少量的乙醇组成。
蒸馏以后，将62g水在30分钟内加入在反应器中剩余的混合物中，然后将所得浆液冷却至30℃，再搅拌1小时，然后过滤。将收集到的固体物料在35℃下采用7g水、并在25℃下采用8.8g乙醇/水(1∶1)进行洗涤，得到5.0g潮湿的、浅褐色固体，将所得固体在100℃/1mbar(0.1kPa)下干燥2小时，得到4.41g灰白色固体状染料木黄酮。经计算染料木黄酮的产率为91.7％，w/w(纯度98.4％)。
实施例4 在装有搅拌器、滴管、蒸馏柱、氩气气化装置、温度计和恒温器的500ml双壁反应器中，在氩气氛下，21-23℃的温度下，将46.3g(0.5mol)丙酰氯滴加到搅拌的悬浮液中，该悬浮液是150g丙酮中含有35.7g(0.505mol)甲酸钠和26.3g(0.1mol)乙酰间苯三酚。将混合物在23-25℃下搅拌1小时，然后加热至30-32℃，搅拌2小时，最后冷却至20℃。在20℃下，将15.2g(0.15mol)三乙胺加入悬浮液中。将反应混合物在20-22℃下搅拌1小时，然而在30-32℃下加热1.5小时。为了促进水解，将66g 38％的硫酸在室温下滴加到悬浮液中。将溶液在室温下搅拌约16小时。然后，将混合物加热至约60℃，以除去约156g的馏出液，随后添加80g乙醇以替代损失的溶剂。将混合物在约70℃下再加热3小时。累积的馏出液主要由丙酮和少量的乙醇组成。
蒸馏以后，将350g水在30分钟内加入在反应器中剩余的混合物中，然后将所得浆液冷却至30℃，再搅拌1小时，然后过滤。将收集到的固体物料在25℃下采用40g水、并在5℃下采用50g乙醇/水(1∶1)洗涤两次，得到34.4g潮湿的、浅褐色固体，将所得固体在100℃/1mbar(0.1kPa)下干燥2小时，得到26.0g灰白色固体状染料木黄酮。经计算染料木黄酮的产率为94.8％，w/w(纯度98.5％)。
实施例5 在装有搅拌器、滴管、蒸馏柱、氩气气化装置、温度计和恒温器的500ml双壁反应器中，在氩气氛下，21-23℃的温度下，将54.4g(0.5mol)异丁酰氯滴加到搅拌悬浮液中，该悬浮液是在150g丙酮中含有35.7g(0.505mol)甲酸钠和26.3g(0.1mol)乙酰间苯三酚。将混合物在23-25℃下搅拌1小时，然后加热至30-32℃，搅拌2小时，最后冷却至18-20℃。在18-20℃下，将15.2g(0.15mol)三乙胺加入悬浮液中。将反应混合物在21-22℃下搅拌1小时，然而在30-32℃下加热1.5小时。为了促进水解，将50g 50％的硫酸在室温下滴加到悬浮液中。然后，将混合物加热至约60℃，以除去约148g的馏出液，随后添加120g乙醇以替代损失的溶剂。将混合物在约70℃下再加热3小时。累积的馏出液主要由丙酮和少量的乙醇组成。
蒸馏以后，将350g水在30分钟内加入在反应器中剩余的混合物中，然后将所得浆液冷却至30℃，再搅拌1小时，然后过滤。将收集到的固体物料在35℃下采用40g水、并在5℃下采用50g乙醇/水(1∶1)洗涤两次，得到31.6g潮湿的、浅褐色固体，将所得固体在100℃/1mbar(0.1kPa)下干燥2小时，得到24.5g灰白色固体状染料木黄酮。经计算染料木黄酮的产率为90.2％，w/w(纯度99.7％)。
实施例6 将229.7g(1.5mol)在658ml二甲基甲酰胺中的三氧化硫-二甲基甲酰胺配合物在1小时内加入103.5g(1.5mol)在0℃下、658ml二甲基甲酰胺中的无水甲酸钠中，将反应混合物再搅拌1小时，以形成甲酰硫酸钠。
将99.6g(375mmol)无水乙酰间苯三酚加到159.8g(1.5mol)在950ml二甲基甲酰胺中的无水碳酸钠中，将所得黄色悬浮液在25℃、氩气下搅拌3小时，然后冷却至0℃。将上述甲酰硫酸钠溶液在2分钟内加到该悬浮液中，将反应混合物在0℃下搅拌18小时，加热至80℃，并在该温度下保持30分钟。将732ml硫酸(36％)在40分钟内加到热混合物中。在停止放出气体后，在80℃、15mbar下蒸馏出2.44升水-二甲基甲酰胺。在70℃下，将3.99升热水(50℃)在1.5小时内加到稠悬浮液中。将白色悬浮液搅拌并冷却至20℃过夜，然后过滤。将滤饼采用272ml水洗涤三次，然后在60℃、12mbar下干燥过夜，得到101.9g浅褐色固体状染料木黄酮。经计算的产率为95％(纯度93％，w/w，经HPLC测定)。
权利要求
1.一种用于制造具有如下通式的羟基化异黄酮的方法，
其中，R1是氢或羟基，
R2是羟基或C1-6烷氧基，
其特征在于，在Hoesch反应中，使用C1-5烷酸C1-5烷基酯作为溶剂，使具有下式的苯酚
与具有下式的苯基乙腈进行反应，
生成具有下式的1，2-二苯基乙酮，
并进一步将1，2-二苯基-乙酮转化成式I的化合物。
2.如权利要求1所述用于制备式I化合物的方法，其中，R1和R2是羟基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，在Hoesch反应中乙酸甲酯被用作溶剂。
4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，在Hoesch反应中乙酸乙酯被用作溶剂。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，在Hoesch反应中的酸性催化剂为气态氯化氢。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，中间体酮亚胺盐原位水解，而未被分离出去。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，式IV的1，2-二苯基-乙酮的转化采用甲酸的混合酸酐来实现。
8.如权利要求7所述的方法，其中，甲酸的混合酸酐是甲酸和丙酸的混合酸酐。
9.如权利要求7所述的方法，其中，甲酸的混合酸酐是甲酸和异丁酸的混合酸酐。
10.一种用于制备具有如下通式的1，2-二苯基-乙酮的方法
其中，R1是氢或羟基，
R2是羟基或C1-6烷氧基，
其特征在于，根据权利要求1使式II的苯酚与式III的苯基乙腈进行反应。
11.如权利要求9所述用于制备1，2-二苯基-乙酮的方法，其中，R1和R2是羟基。
全文摘要
本发明涉及一种用于制造羟基化异黄酮的方法，在Hoesch反应中，使用烷酸烷基酯作为溶剂，使苯酚与苯基乙腈进行反应，生成1，2-二苯基乙酮，并通过已知方法将乙酮转化成异黄酮。
文档编号C07D311/36GK101160300SQ200680012919
公开日2008年4月9日 申请日期2006年4月10日 优先权日2005年4月18日
发明者奥古斯特·古蒂玛恩, 约亨·斯坦葛尔 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司