专利名称：一种工业化生产大豆苷元的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种大豆苷元的合成工艺。
背景技术：
大豆苷元，英文名Daidzein，化学名为7、4，_ 二羟基-异黄酮，CasNo. =486-66-8, 分子式c15H1Qo4， 分子量254. 24，物理特征参数白色粉末状。化学特征参数溶于甲醇，乙醇，二甲 基甲酰胺，乙酸乙酯等有机溶剂。大豆苷元(Daidzein)是大豆种子中含有的异黄酮化合 物之一，在葛藤、苜蓿草等豆科植物中也含有大豆苷元，所以大豆、葛藤、苜蓿草及其加工食 品、豆制品、葛粉制品被人们当作有丰富营养价值的食品和牲畜的饲料。目前大豆苷元可从植物中提取，也可采用合成的方法制备。史占文，等，大豆苷元 的合成，《内蒙古石油化工》，2009年2期，公开了使用2，4- 二羟基苯基-4'-羟基苄基酮 在新蒸的BF3/Et20溶液催化下脱氧安息香反应合成了大豆苷元，此方法原料易得、收率较 高。李忠平，等，大豆苷元的合成方法，《河北化工》，1999年1期，利用化学合成方法制造大 豆活动物质大豆苷元，大豆中大豆苷元含量很低，而大豆苷元在农业，畜牧业，医药上用途 日益广泛。其公开的反应式为 该方法是采用间苯二酚和对羟基苯乙酸在氯化锌存在下缩合制取4，6_ 二羟 基-4’羟基二苯乙酮，再和原甲酸三乙酯在吗啉、冰醋酸存在下，反应生成大豆苷元，其中收 率为50%，大豆苷元成品含量>97%。上述文献中报道的大豆苷元的合成方法均是处于实 验室阶段，由于实验条件要求苛求，不利于大生产。
发明内容
本发明的技术方案是提供了 一种大豆苷元的合成工艺。本发明提供了一种大豆苷元的合成工艺，其反应式为 它包括如下步骤a、缩合反应取间苯二酚、对羟基苯乙酸、三氟化硼乙氰，其重量为间苯二酚121kg、对羟基苯 乙酸167. 2-176. 6kg、三氟化硼乙氰350-380kg ；取三氟化硼乙氰，搅拌下加入间苯二酚、对 羟基苯乙酸，升温，保持温度在80°C -100°C之间反应8小时以上，进行后处理；降温至5°C 以下后，于离心机上甩出，收集滤饼，密封保存备用，得2，4- 二羟基-4-羟基苄基酮；b、环合反应2，4-二羟基-4-羟基苄基酮240-280kg、二甲基甲酰胺530_570kg、五氯化磷 200-215kg、三氟化硼乙氰80-87kg;制备A液用冰盐水将加入的2/3的二甲基甲酰胺降 温至0°C以下，在搅拌下分批加入五氯化磷，保证釜内温度不超过20°C，加完五氯化磷后升 温，反应温度不超过50°C，恒温反应1小时后降温至15°C备用；制备B液取剩余1/3的二 甲基甲酰胺，搅拌下再加入三氟化硼乙氰，然后把2，4- 二羟基-4-羟基苄基酮搅拌下投入 釜中降温至15°C备用；把B液分多次加入搅拌下A液，控制每次加入温度保持在20°C以下， B液加完后自然升温到25-30°C反应24小时；即得大豆苷元粗品溶液；c、后处理取大豆苷元粗品溶液1000-1100kg、水 1800-2000kg、6mol/L 盐酸 12. 5_13kg，把清 水，盐酸混合，升温至80°C以上，把大豆苷元粗品溶液在搅拌下缓慢均勻加入，加完后自然 降温至室温，离心得到大豆苷元固体粗品，固体粗品于50-60°C烘干备用；d、重结晶取95%乙醇300_500kg、0. 05%盐酸50kg ；将大豆苷元固体粗品搅拌加 入95%乙醇中，升温至85°C使其溶解清亮为止；过滤，在室温下自然冷却结晶，用离心机甩 干，得到固体产品，母液回收；再用水和盐酸在搅拌下加入固体产品洗涤，干燥，即得大豆苷 元纯品。其中，a步骤所述的原料重量为间苯二酚、对羟基苯乙酸、三氟化硼乙氰，其重量 为间苯二酚121kg、对羟基苯乙酸167. 2kg、三氟化硼乙氰350kg。其中，b步骤所述的环合反应的原料重量为2，4-二羟基-4-羟基苄基酮240kg、 二甲基甲酰胺570kg、五氯化磷200kg、三氟化硼乙氰80kg。
其中，c步骤所述的后处理原料重量为大豆苷元粗品溶液1100kg、水2000kg、 6mol/L 盐酸 12. 5kg。本发明合成工艺采用五氯化磷(PC15)取代了甲基磺酰氯，甲基磺酰氯容易发生 副反应，导致最终产品不易纯化，产品颜色偏红；要得到合格产品，重结晶2次都很难得到 合格的产品；此外，最终产品中含有2%以上的单一杂质；且甲基磺酰氯价格比较高，导致 产品最终的生产成本也高；工艺配制A液的过程中，是将PC15溶于DMF中反应；本申请采用 五氯化磷，不发生副反应，利于后期处理；只需要重结晶两次就可以得到合格的产品，没有 大的单一杂质；投料方便，利于产业化；价格便宜，便于降低成本，提高产品竞争力；本发明 工艺采用三氟化硼/乙氰代替了三氟化硼/乙醚，做脱水剂，三氟化硼/乙醚不安全，易燃 易爆，不利于产业化，而且价格比较贵；三氟化硼/乙氰便宜，安全，稳定，便于放大，利于产 业化。综上所述，本发明合成工艺，原料简洁，安全无毒，操作简单，能实现工艺流程标准 化；同时没用到对甲基苯磺酸，成本低，可用于工业化大生产，整个反应条件同其他有机合 成的条件相比，非常温和，不涉及高温高压，仅仅依靠常规化工设备即可完成生产过程；且 周期很短(本发明合成工艺的周期为4-5天)。本发明工艺中大豆苷元的收率是50%以上， 纯度是98%以上，适合于工业化大生产。
图1本发明制备的大豆苷元纯度的液相图谱其分析结果表如下分析结果表
图2大豆苷元核磁图谱结构鉴定图谱
具体实施例方式实施例1本发明大豆苷元的合成工艺(一 )设备条件及要求1000L石墨釜1台，1000L搪瓷反应釜2台(其中一台带冷凝回流和减压浓缩回收 装置)，1500L搪瓷反应釜2台(其中一台带冷凝回流和减压浓缩回收装置)，3000搪瓷反 应釜1台，离心机800型两台，不锈钢过滤器1台，100L塑料半截筒6-10个公共工程包括循环系统(蒸汽及0°c以下冰盐水，循环水)真空0. 07-0. 08Mpa
(二)原料配比及投料反应第一步缩合反应1、原料配比间苯二酚121Kg对羟基苯乙酸 167. 2Kg三氟化硼乙氰 350Kg2、投料反应清洗干净反应釜及离心机，于干净干燥的1000L石墨釜中，加入350Kg三氟化硼 乙氰，搅拌下加入间苯二酚121Kg，对羟基苯乙酸167. 2Kg，对反应釜进行升温，保持温度在 80°C -90°C之间反应8小时以上，用TLC分析反应进行彻底，进行后处理。3后处理操作开启冰盐水循环对反应釜降温至5°C以下后，于离心机上甩出来，收集虑饼，密 封保存备用；得2，4_ 二羟基-4-羟基苄基酮，产率为85-90 %，根据元素分析(％ )C 69. 07(68. 86)H 4. 63(4. 95)括号内为理论值 EI-MS，m/z(% )，244(1，25)，165 (M+ 79，8)， 137 (M+ 107-100) 107 (M+137-18)，81 (28)，69 (11) :1H_WR(CDCL3+DMS0)，(ppm) :7. 72(lH，d， J = 9，C6-H)，7. 07 (2H, d, J = 8. 4，C2,6_H)，6. 78 (2H, d, J = 8. 4，C3,5_H)，6. 39 (1H, d, J = 9，C5-H)，6. 37 (1H, s, C3-H)，测定该产物是2,4- 二羟基-4，-羟基苄基酮。第二步环合反应1原料配比2，4- 二羟基-4-羟基苄基酮二甲基甲酰胺 570Kg五氯化磷200Kg三氟化硼乙氰 80Kg2投料反应制备A液在干净干燥的1500L搪瓷反应釜中加入380Kg 二甲基甲酰胺，用冰盐水将加入的 二甲基甲酰胺降温至0°c以下，在搅拌下分批加入五氯化磷，保证釜内温度不超过20°C，加 完五氯化磷后对反应釜进行升温，反应温度不超过50°C，恒温反应1小时后降温至15°C备 用；制备的A液是五氯化磷和DMF形成的络合物。制备B液在干净干燥的1000L搪瓷反应釜中加入190Kg 二甲基甲酰胺，搅拌下再加入三氟 化硼乙氰80Kg，然后把2，4- 二羟基-4-羟基苄基酮240kg搅拌下投入釜中降温至15°C备 用，得2，4- 二羟基-4-羟基苄基酮与DMF的混合液；3环合反应把B液分多次加入搅拌下A液，控制每次加入温度保持在20°C以下，B液加完后自 然升温到25-30°C反应24小时；即得大豆苷元粗品溶液。第三步后处理1、原料配比
大豆苷元粗品溶液清水2000Kg盐酸12. 5Kg2、投料反应把2000Kg清水，盐酸12. 5Kg加入3000搪瓷反应釜中，升温至80°C以上，把大豆苷 元粗品溶液(1000-1100Kg)，在搅拌下缓慢均勻加入反应釜中，加完后自然降温至室温；3、后处理用离心机将反应釜中产品离心得到固体粗品，固体粗品加入双锥干燥器中 50-60°C烘干备用，得大豆苷元固体粗品230kg，收率为80%。第四步重结晶1、原料配比大豆苷元固体粗品95% 乙醇300_500Kg0.05% 盐酸50Kg纯化水2、投料反应在1000L搪瓷反应釜中加入300Kg 95 %乙醇，搅拌下投入大豆苷元固体粗品 230kg，升温使其溶解清亮为止；3、过滤结晶在反应釜放料口连接号过滤器，当反应釜内物料溶解完全后，开启反应釜放料口 开关，让物料慢慢从过滤器中滤出，放入干净塑料半截筒中，在室温下自然冷却结晶，用离 心机甩干，得到固体产品180kg，母液回收；4、后处理在1000L搪瓷反应釜中加入500Kg纯化水和0. 05%盐酸50Kg在搅拌下加入固体 产品180kg洗涤5-8小时后，用离心机甩干，再用纯化水冲洗一次，甩干后得到纯的湿产品。第五步干燥把纯的湿产品在鼓风干燥器中在80°C干燥12-24小时后测量水分小于0. 5%。本 发明大豆苷元的总收率55-60%，纯度99. 8% (见图1本发明制备的大豆苷元纯度的液相 图谱，图2 大豆苷元核磁图谱结构鉴定图谱)实施例2本发明大豆苷元的合成工艺(一 )设备条件及要求1000L石墨釜1台，1000L搪瓷反应釜2台(其中一台带冷凝回流和减压浓缩回收 装置)，1500L搪瓷反应釜2台(其中一台带冷凝回流和减压浓缩回收装置)，3000搪瓷反 应釜1台，离心机800型两台，不锈钢过滤器1台，100L塑料半截筒6-10个公共工程包括循 环系统(蒸汽及0°C以下冰盐水，循环水)真空0. 07-0. 08Mpa( 二 )原料配比及投料反应第一步缩合反应1原料配比间苯二酚121Kg
对羟基苯乙酸176. 6Kg三氟化硼乙氰380Kg2投料反应清洗干净反应釜及离心机，于干净干燥的1000L石墨釜中，加入380Kg三氟化硼 乙氰，搅拌下加入间苯二酚121Kg，对羟基苯乙酸167. 2Kg，对反应釜进行升温，保持温度在 90°C -100°C之间反应12小时以上，用TLC分析反应进行彻底，进行后处理。3后处理操作开启冰盐水循环对反应釜降温至5°C以下后，于离心机上甩出来，收集虑饼，密封 保存备用，得2，4- 二羟基-4-羟基苄基酮。收率80-85 %。第二步环合反应1原料配比2，4- 二羟基-4-羟基苄基酮二甲基甲酰胺530Kg五氯化磷215Kg三氟化硼乙氰87Kg2投料反应制备A液在干净干燥的1500L搪瓷反应釜中加入320Kg 二甲基甲酰胺，用0°C以下冰盐水 将加入的二甲基甲酰胺降温至0°c以下，在搅拌下分批加入五氯化磷，保证釜内温度不超过 20°C，加完五氯化磷后对反应釜进行升温，反应温度不超过55°C，恒温反应1小时后降温至 15°C备用；制备的A液是五氯化磷和DMF形成的络合物。制备B液在干净干燥的1000L搪瓷反应釜中加入210Kg 二甲基甲酰胺，搅拌下再加入三氟 化硼乙氰87Kg，然后把得2，4_ 二羟基-4-羟基苄基酮(230-250KG)搅拌下投入釜中降温至 15°C备用，得2，4_ 二羟基-4-羟基苄基酮与DMF的混合液；3环合反应把B液分多次加入搅拌下A液，控制每次加入温度保持在20°C以下，B液加完后自 然升温到30-35°C反应24小时；即得大豆苷元粗品溶液。第三步后处理1、原料配比大豆苷元粗品溶液清水1800Kg盐酸13Kg2、投料反应把1800Kg清水，盐酸13Kg加入3000搪瓷反应釜中，升温至80°C以上，把大豆苷元 粗品溶液(1000-1100Kg)，在搅拌下缓慢均勻加入反应釜中，加完后自然降温至室温；3、后处理用离心机将反应釜中产品离心得到固体粗品，固体粗品加入双锥干燥器中 50-60°C烘干备用，得大豆苷元固体粗品。
第四步重结晶1、原料配比大豆苷元固体粗品95% 乙醇300_500Kg0.05% 盐酸 50Kg纯化水2、投料反应在1000L搪瓷反应釜中加入300Kg95%乙醇，搅拌下投入大豆苷元固体粗品，升温 使其溶解清亮为止；3、过滤结晶 在反应釜放料口连接号过滤器，当反应釜内物料溶解完全后，开启反应釜放料口 开关，让物料慢慢从过滤器中滤出，放入干净塑料半截筒中，在室温下自然冷却结晶，用离 心机甩干，得到固体产品，母液回收；4、后处理在1000L搪瓷反应釜中加入500Kg纯化水和0. 05%盐酸50Kg在搅拌下加入固体 产品洗涤5-8小时后，用离心机甩干，再用纯化水冲洗一次，甩干后得到纯的湿产品。第五步干燥把纯的湿产品在鼓风干燥器中在80°C干燥12-24小时后测量水分小于0. 5%。该 制备步骤的收率是51-53%，纯度98. 4%。实施例3本发明大豆苷元的合成工艺(一)设备条件及要求1000L石墨釜1台，1000L搪瓷反应釜2台(其中一台带冷凝回流和减压浓缩回收 装置)，1500L搪瓷反应釜2台(其中一台带冷凝回流和减压浓缩回收装置)，3000搪瓷反 应釜1台，离心机800型两台，不锈钢过滤器1台，100L塑料半截筒6-10个公共工程包括循 环系统(蒸汽及0°C以下冰盐水，循环水)真空0. 07-0. 08Mpa(二)原料配比及投料反应第一步缩合反应1原料配比间苯二酚121Kg对羟基苯乙酸176. 6Kg三氟化硼乙醚370Kg2投料反应清洗干净反应釜及离心机，于干净干燥的1000L石墨釜中，加入370Kg三氟化硼 乙醚，搅拌下加入间苯二酚121Kg，对羟基苯乙酸167. 2Kg，对反应釜进行升温，保持温度在 70°C -80°C之间反应24小时以上，用TLC分析反应进行彻底，进行后处理。3后处理操作开启冰盐水循环对反应釜降温至5°C以下后，于离心机上甩出来，收集虑饼，密封 保存备用，得得2，4- 二羟基-4-羟基苄基酮，收率75-85 %。第二步环合反应
1原料配比2,4- 二羟基-4-羟基苄基酮二甲基甲酰胺530Kg五氯化磷215Kg三氟化硼乙醚80Kg2投料反应制备A液在干净干燥的1500L搪瓷反应釜中加入320Kg 二甲基甲酰胺，用0°C以下冰盐水 将加入的二甲基甲酰胺降温至0°c以下，在搅拌下分批加入五氯化磷，保证釜内温度不超过 20°C，加完五氯化磷后对反应釜进行升温，反应温度不超过55°C，恒温反应1小时后降温至 15°C备用制备B液在干净干燥的1000L搪瓷反应釜中加入210Kg 二甲基甲酰胺，搅拌下再加入三氟 化硼乙醚80Kg，然后把2，4-二羟基-4-羟基苄基酮(230-250KG)搅拌下投入釜中降温至 15°C备用；制备的A液是五氯化磷和DMF形成的络合物。3环合反应把B液分多次加入搅拌下A液，控制每次加入温度保持在20°C以下，B液加完后自 然升温到30-35°C反应24小时；即得大豆苷元粗品溶液。第三步后处理1、原料配比大豆苷元粗品溶液清水1800Kg盐酸13Kg2、投料反应把1800Kg清水，盐酸13Kg加入3000搪瓷反应釜中，升温至80°C以上，把大豆苷元 粗品溶液(1000-1100Kg)，在搅拌下缓慢均勻加入反应釜中，加完后自然降温至室温，3、后处理用离心机将反应釜中产品离心得到固体粗品，固体粗品加入双锥干燥器中 50-60°C烘干备用，得大豆苷元固体粗品230kg，收率为80%。第四步重结晶1、原料配比大豆苷元固体粗品95% 乙醇300_500Kg0.05% 盐酸50Kg纯化水2、投料反应在1000L搪瓷反应釜中加入300Kg H14，搅拌下投入大豆苷元固体粗品，升温使其 溶解清亮为止3、过滤结晶
在反应釜放料口连接号过滤器，当反应釜内物料溶解完全后，开启反应釜放料口 开关，让物料慢慢从过滤器中滤出，放入干净塑料半截筒中，在室温下自然冷却结晶，用离 心机甩干，得到固体产品，母液回收4、后处理在1000L搪瓷反应釜中加入500Kg纯化水和0. 05%盐酸50Kg在搅拌下加入固体 产品洗涤5-8小时后，用离心机甩干，再用纯化水冲洗一次，甩干后得到纯的湿产品。第五步干燥把纯的湿产品在鼓风干燥器中在80°C干燥12-24小时后测量水分小于0. 5%。该 制备步骤的收率是50% -55%，纯度98. 1%。实施例4大豆苷元的合成工艺对比试验其中第一步、第三步，第四步同实施例1，第二步，环合反应1原料配比2，4- 二羟基-4-羟基苄基酮二甲基甲酰胺530Kg甲基磺酰氯390Kg三氟化硼乙氰80Kg2投料反应制备A液在干净干燥的1500L搪瓷反应釜中加入320Kg 二甲基甲酰胺，在搅拌下加入390Kg 甲基磺酰氯，备用。形成络合物制备B液在干净干燥的1000L搪瓷反应釜中加入190Kg 二甲基甲酰胺，搅拌下再加入三氟 化硼乙氰80Kg，然后把2，4-二羟基-4-羟基苄基酮(230-250KG)搅拌下投入釜中降温至 15°C备用，得2，4_ 二羟基-4-羟基苄基酮与DMF的混合液；3环合反应把A液分多次加入搅拌下B液，A液加完后自然升温到75_85°C反应12小时；即得 大豆苷元粗品溶液。制备得到的大豆苷元的收率是51% -55%，纯度96.9%。该实验证明，若是在合成工艺中使用甲基磺酰氯，不仅甲基磺酰氯的用量大，成本 高，且制备的大豆苷元纯度也低。综上所述，本发明大豆苷元的合成工艺，原料简洁，安全无毒，操作简单，能实现工 艺流程标准化；整个反应条件同其他有机合成的条件相比，非常温和，不涉及高温高压，仅 仅依靠常规化工设备即可完成生产过程；且周期很短(4-5天)，收率及得率均较高，适合于 工业化大生产。
权利要求
一种大豆苷元的合成工艺，其特征在于其反应式为它包括如下步骤a、缩合反应取间苯二酚、对羟基苯乙酸、三氟化硼乙氰，其重量为间苯二酚121kg、对羟基苯乙酸167.2-176.6kg、三氟化硼乙氰350-380kg；取三氟化硼乙氰，搅拌下加入间苯二酚、对羟基苯乙酸，升温，保持温度在80℃-100℃之间反应8小时以上，进行后处理；降温至5℃以下，于离心机上甩出，收集滤饼，密封保存备用，得2，4-二羟基-4-羟基苄基酮；b、环合反应2，4-二羟基-4-羟基苄基酮240-280kg、二甲基甲酰胺530-570kg、五氯化磷200-215kg、三氟化硼乙氰80-87kg；制备A液用冰盐水将加入的2/3的二甲基甲酰胺降温至0℃以下，在搅拌下分批加入五氯化磷，保证釜内温度不超过20℃，加完五氯化磷后升温，反应温度不超过50℃，恒温反应1小时后降温至15℃备用；制备B液取剩余1/3的二甲基甲酰胺，搅拌下再加入三氟化硼乙氰，然后把2，4-二羟基-4-羟基苄基酮搅拌下投入釜中降温至15℃备用；把B液分多次加入搅拌下A液，控制每次加入温度保持在20℃以下，B液加完后自然升温到25-30℃反应24小时；即得大豆苷元粗品溶液；c、后处理取大豆苷元粗品溶液1000-1100kg、水1800-2000kg、6mol/L盐酸12.5-13kg，把清水，盐酸混合，升温至80℃以上，把大豆苷元粗品溶液在搅拌下缓慢均匀加入，加完后自然降温至室温，离心得到大豆苷元固体粗品，固体粗品于50-60℃烘干备用；d、重结晶取95％乙醇300-500kg、0.05％盐酸50kg；将大豆苷元固体粗品搅拌加入95％乙醇中，升温至85℃使其溶解清亮为止；过滤，在室温下自然冷却结晶，用离心机甩干，得到固体产品，母液回收；再用水和盐酸在搅拌下加入固体产品洗涤，干燥，即得大豆苷元纯品。FSA00000097277800011.tif
2.根据权利要求1所述的大豆苷元的合成工艺，其特征在于a步骤所述的原料重 量为间苯二酚、对羟基苯乙酸、三氟化硼乙氰，其重量为间苯二酚121kg、对羟基苯乙酸 167. 2kg、三氟化硼乙氰350kg。
3.根据权利要求1所述的大豆苷元的合成工艺，其特征在于b步骤所述的环合反应的 原料重量为2，4_ 二羟基-4-羟基苄基酮240kg、二甲基甲酰胺570kg、五氯化磷200kg、三氟化硼乙氰80kg。
4.根据权利要求1所述的大豆苷元的合成工艺，其特征在于c步骤所述的后处理原料 重量为大豆苷元粗品溶液1100kg、水2000kg、6mol/L盐酸12. 5kg。
全文摘要
本发明提供了一种大豆苷元的合成工艺。本发明合成工艺，原料简洁，操作简单，能实现工艺流程标准化。用于工业化大生产，整个反应条件同其他有机合成的条件相比，非常温和，不涉及高温高压，仅仅依靠常规化工设备即可完成生产过程；且周期短。本发明工艺中大豆苷元的收率是50％以上，纯度是98％以上大豆苷元的收率是60％以上，纯度是98％以上。
文档编号C07D311/36GK101875649SQ20101016916
公开日2010年11月3日 申请日期2010年5月11日 优先权日2010年5月11日
发明者彭谦, 甘李 申请人:成都新基科技有限公司