专利名称：2－脱氧－β－胞苷的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学制药领域。具体涉及2-脱氧-β-胞苷的合成方法。
背景技术：
2-脱氧-β-胞苷是一种应用非常广泛的核苷，在制药领域特别是抗肿瘤和抗艾滋病药物的合成上具有重要的价值，需求量日益增大。文献报道的合成路线为JP2000-327693，以氯代糖和胞嘧啶为原料制备，见下列反应式 此反应路线原料用量大，工艺复杂，难于控制，没有提供脱保护的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述方法的不足之处，设计减少原料用量，降低成本的方法。
本发明提供了一种2-脱氧-β-胞苷的合成方法，该方法包括下列步骤(1)将0.96克脱氧核糖、18-22毫升甲醇，0.08-0.30毫升1mol/L干氯化氢甲醇溶液，26-30℃搅拌1-2小时，旋干除水，加4.50-5.50毫升吡啶，1.90-2.10毫升对氯苯甲酰氯，再保温35-40℃2-4小时，加入20毫异丙醚，水洗，保持0-10℃通无水氯化氢约0.5-1小时，得β-氯代糖2.38克，将胞嘧啶0.58-0.60克、硫酸铵0.005-0.008克，加入到3.3-3.5毫升六甲基二硅氮烷中，120-140℃反应2-4小时，加入45毫升氯仿和0.9毫升六甲基二硅氮烷；(2)将步骤1中溶液与氯代糖的氯仿溶液混合，38-42℃进行0.5-2小时反应；反应完用水洗涤；得到未脱保护的产物，重结晶后β体≥99％；(3)将上述未脱保护的产物在甲醇氨溶液中脱去保护基，旋干后产物重结晶得2-脱氧-β-胞苷。
本发明的方法克服了原法原料用量过多的缺点，将原料用量大幅度降低，部分原料降低至原来一半，成本降低30％，提出新的脱保护的方法和重结晶溶剂，反应收率高，产品的β体≥99％，从而极大的提高了本路线的工业化应用前景。
具体实施例方式实例1在一标准大气压下，将0.96克脱氧核糖、18毫升甲醇，0.08-0.30毫升1mol/L干氯化氢甲醇溶液，26℃搅拌1小时，旋干除水，加4.50毫升吡啶，1.90毫升对氯苯甲酰氯，再保温35℃2小时，加入20毫异丙醚，水洗，保持0℃通无水氯化氢约0.5小时，得β-氯代糖2.38克，产率77％，熔点114.5℃。将胞嘧啶0.58克、硫酸铵0.005克，加入到3.3毫升六甲基二硅氮烷中，120℃反应2小时，加入45毫升氯仿和0.9毫升六甲基二硅氮烷。滴加溶于45毫升氯仿的2克氯代糖，38℃反应0.5小时后水洗除杂。旋干溶剂用乙醇重结晶。将晶体溶解于100毫升甲醇氨溶液中，常温反应15小时，旋干后用乙醇重结晶，得2-脱氧-β-胞苷纯品0.93克，收率80％，熔点210℃。
实例2在一标准大气压下，将0.96克脱氧核糖、22毫升甲醇，0.30毫升1mol/L干氯化氢甲醇溶液，30℃搅拌2小时，旋干除水，加5.50毫升吡啶，2.10毫升对氯苯甲酰氯，再保温40℃4小时，加入20毫异丙醚，水洗，保持10℃通无水氯化氢约1小时，得β-氯代糖2.50克，产率80％，熔点116.5℃。将胞嘧啶-0.3克、硫酸铵0.008克，加入到1.6毫升六甲基二硅氮烷中，140℃反应4小时，加入25毫升氯仿和0.5毫升六甲基二硅氮烷。滴加溶于25毫升氯仿的1克氯代糖，42℃反应2小时后水洗除杂。旋干溶剂用乙醇重结晶。将晶体溶解于50毫升甲醇氨溶液中，反应20小时，旋干后用乙醇重结晶，得2-脱氧-β-胞苷纯品0.48克，收率82％，熔点212℃。
权利要求
1.一种2-脱氧-β-胞苷的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)将0.96克脱氧核糖、18-22毫升甲醇，0.08-0.30毫升1mol/L干氯化氢甲醇溶液，26-30℃搅拌1-2小时，旋干除水，加4.50-5.50毫升吡啶，1.90-2.10毫升对氯苯甲酰氯，再保温35-40℃2-4小时，加入20毫异丙醚，水洗，保持0-10℃通无水氯化氢约0.5-1小时，得β-氯代糖2.38克，将胞嘧啶0.58-0.60克、硫酸铵0.005-0.008克，加入到3.3-3.5毫升六甲基二硅氮烷中，120-140℃反应2-4小时，加入45毫升氯仿和0.9毫升六甲基二硅氮烷；(2)将步骤1中溶液与氯代糖的氯仿溶液混合，38-42℃进行0.5-2小时反应；反应完用水洗涤；得到未脱保护的产物，重结晶后β体≥99％；(3)将上述未脱保护的产物在甲醇氨溶液中脱去保护基，旋干后产物重结晶得2-脱氧-β-胞苷。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域。本发明公开了一种2－脱氧－β－胞苷的合成方法，将胞嘧啶用六甲基二硅烷加热处理，再与氯代糖反应，在甲醇氨溶液中脱保护，可得2－脱氧－β－胞苷。本发明方法反应简单，原料易得且用量少，产品收率高、纯度高，原料成本比原有方法降低超过30％，宜于规模型工业化生产。
文档编号C07H19/073GK1789274SQ200410093219
公开日2006年6月21日 申请日期2004年12月17日 优先权日2004年12月17日
发明者徐胜平, 孟继本, 李金亮, 季奇, 黄飞, 郭辉 申请人:上海迪赛诺医药发展有限公司