专利名称：一种地西他滨的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种地西他滨的合成方法。
背景技术：
地西他滨，英文名为Decitabine，属胞嘧啶核苷类药物，是由SuperGen公司研发并由MGIPHARMA公司上市，2006年5月在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。 地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞像正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内，高浓度的地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐形式与DNA掺合，直接作用于DNA，抑制DNA甲基转移酶，从而使DNA低甲基化，诱导细胞分化死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨可代替肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基转移酶共价结合，激活沉默失活的抑癌基因，不产生细胞毒性作用。MGI制药与 SuperGen公司达成协议，正计划将该药运用到更多的血液肿瘤疾病中，包括所有法、美、英型(FAB型)的已接受治疗和未接受治疗的，新发病的和继发性的MDS患者，以及按IPSS系统分为高危险、中度2级危险、中度1级危险的MDS患者。此外，据文献报道，地西他滨对镰刀细胞性贫血、髓性细胞白血病以及一些实体瘤也有疗效。地西他滨，化学名为1-(β-D-2-脱氧核糖)-4-氨基-1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮，分子式为C8H12N4O4，又名5-氮杂-2’-脱氧胞苷。根据脱氧胞苷的位置不同，地西他滨分为两种同分异构体形式，即α构型异构体和β构型异构体，结构如下
权利要求
1. 一种地西他滨的合成方法，其特征在于，包括以下步骤
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述缩合反应温度为-20 50°C，反应时间为4 24h。
3.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述式I所示化合物与对硝基苯酚的摩尔比为1 0. 1 2。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述式I所示化合物与对硝基苯酚的摩尔比为1 0. 2 0. 5。
5.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1 0.8 1.2。
6.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤1还包括冰醋酸重结晶步骤。
7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤2所述碱性环境为甲醇钠的乙酸乙酯甲醇溶液。
8.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，步骤2还包括用N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯纯化步骤。
9.根据权利要求8所述合成方法，其特征在于，所述N-甲基吡咯烷酮用量为每Ig地西他滨加入N-甲基吡咯烷酮5 20mL。
10.根据权利要求8所述合成方法，其特征在于，所述乙酸乙酯用量为每Ig地西他滨加入乙酸乙酯5 20mL。
全文摘要
本发明涉及药物合成领域，公开了一种地西他滨的合成方法，具体为2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶与氯代核糖在对硝基苯酚催化作用下发生缩合反应，然后在碱性环境下水解脱除乙酰基生成地西他滨。本发明所述地西他滨的合成方法以对硝基苯酚作为催化剂，制得的氯代核糖氮杂胞嘧啶β构型异构体的比例较大，水解后生成的β构型地西他滨含量高，降低了地西他滨的纯化难度，提高了地西他滨成品纯度。本发明纯化时使用乙酸乙酯代替甲醇或者乙醇，避免纯化阶段甲醇和乙醇对地西他滨成品纯度的影响，并且所用试剂价格低廉、反应步骤少、反应条件温和，有利于工业化生产。
文档编号B01J31/02GK102212097SQ20111009129
公开日2011年10月12日 申请日期2011年4月12日 优先权日2011年4月12日
发明者姚全兴, 李靖 申请人:重庆泰濠制药有限公司