专利名称：制备吉西他滨盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备盐酸吉西他滨的方法。
背景技术：
CN1047177C公开了一种制备盐酸吉西他滨的方法，该方法包括a)在不加入任何水的条件下，在甲醇或乙醇存在下用0. 1-0. 5摩尔当量的具有 I-SfC1-Qg基的有机胺将β-1- ’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮脱保护；b)用盐酸和一种选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇，和异丙醇的溶剂处理得到的溶液；和c)回收生成的固体吉西他滨盐酸盐。验证该方法，发现其收率难以重现，甚至远低于专利中所公开的水平。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备盐酸吉西他滨的方法，该方法包括a)在不加入任何水的条件下，在甲醇存在下用0. 6-0. 7摩尔当量的二乙基胺将 β-1- ’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二-0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮脱保护，其中每克甲醇0-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二-0-苯甲酰基-0-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮使用55 65ml甲醇，优选使用60ml ；b)用盐酸和异丙醇的溶剂处理得到的溶液；和c)回收生成的固体吉西他滨盐酸盐。优选地，甲醇和异丙醇的比例为1 1。较现有技术，本发明极大地提高了盐酸吉西他滨的产率，取得了意料不到的技术效果。
具体实施例方式为了详尽的说明本发明，特给出如下实施例，但不意味着对本发明的限定。参考例一β -1-(2，-脱氧-2，，2，- 二氟-3，，5，- 二 -0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)_4_ 氨基嘧啶-2-酮(0. 24g，0. 51mmol)在含有 0. 03mL 二乙基胺(0. 26mmol，0. kquiv.)的甲醇 (7mL)中搅成淤浆。混和物在搅拌下加热到50°C至60°C持续6小时。为离析产品，混和物冷却到室温，加入异丙醇(7mL)，通过加浓盐酸(0. 30mL)调节混和物PH到pH 1.5。搅拌2 3分钟后，形成沉淀。在0°C至5°C下继续搅拌1小时；然后过滤混和物，形成的产品(0.09g)收率为59重量百分比。可见，重复CN1047177C实施例5的操作，但是难以重现其产量及收率。实施例一
β -1-(2’ -脱氧-2’，2’ - 二氟-3’，5’ - 二 -0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)_4_ 氨基嘧啶-2-酮(0. 24g，0. 51mmol)在含有 0. 03mL 二乙基胺(0. 26mmol，0. kquiv.)的甲醇 (13. 2mL)中搅成淤浆。混和物在搅拌下加热到50°C至60°C持续6小时。为离析产品，混和物冷却到室温，加入异丙醇(13. 2mL)，通过加浓盐酸(0. 30mL) 调节混和物PH到pH 1.5。搅拌2 3分钟后，形成沉淀。在0°C至5°C下继续搅拌1小时； 然后过滤混和物，形成的产品(0. 107g)收率为70重量百分比。实施例二β -1- (2 ’ -脱氧-2 ’，2 ’ - 二氟-3 ’，5 ’ - 二 -0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)_4_ 氨基嘧啶-2-酮(0. 24g，0. 51mmol)在含有 0. 03mL 二乙基胺(0. 26mmol，0. kquiv.)的甲醇 (14. 4mL)中搅成淤浆。混和物在搅拌下加热到50°C至60°C持续6小时。为离析产品，混和物冷却到室温，加入异丙醇(14. 4mL)，通过加浓盐酸(0. 30mL) 调节混和物PH到pH 1.5。搅拌2 3分钟后，形成沉淀。在0°C至5°C下继续搅拌1小时； 然后过滤混和物，形成的产品(0. 132g)收率为86重量百分比。实施例三β -1- (2 ’ -脱氧-2 ’，2 ’ - 二氟-3 ’，5 ’ - 二 -0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)_4_ 氨基嘧啶-2-酮(0. 24g，0. 51mmol)在含有 0. 03mL 二乙基胺(0. 26mmol，0. kquiv.)的甲醇 (15. 6mL)中搅成淤浆。混和物在搅拌下加热到50°C至60°C持续6小时。为离析产品，混和物冷却到室温，加入异丙醇(15. 6mL)，通过加浓盐酸(0. 30mL) 调节混和物PH到pH 1.5。搅拌2 3分钟后，形成沉淀。在0°C至5°C下继续搅拌1小时； 然后过滤混和物，形成的产品(0. 122g)收率为80重量百分比。
权利要求
1.制备吉西他滨盐酸盐的方法，包括a)在不加入任何水的条件下，在甲醇存在下用0.6-0.7摩尔当量的二乙基胺将 β _1-(2’ -脱氧-2’，2’ - 二氟-3’，5’ - 二-0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮脱保护，其中每克β-1-(2’_脱氧-2’，2’-二氟-3’，5’-二-0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮使用55 65ml甲醇；b)用盐酸和异丙醇的溶剂处理得到的溶液；和c)回收生成的固体吉西他滨盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中每克甲醇β-1-(2'-脱氧-2’，2’ - 二氟-3’， 5’ - 二 -0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮使用60ml甲醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其中甲醇和异丙醇的比为1 1。
全文摘要
本发明涉及一种制备盐酸吉两他滨的方法，包括a)在不加入任何水的条件下，在甲醇存在下投入原料进行反应；b)用盐酸和异丙醇的溶剂处理得到的溶液；和c)回收生成的固体吉西他滨盐酸盐，本发明极大地提高了盐酸吉西他滨的产率。
文档编号C07H1/00GK102453064SQ20111018120
公开日2012年5月16日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者李强, 洪文华, 肖军 申请人:江苏豪森药业股份有限公司