一种卡培他滨的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种卡培他滨的合成方法，该方法包括如下5个步骤：（1）将D-核糖与乙酸酐反应制得化合物V；（2）将化合物V与5-FC反应制得化合物IV；（3）将化合物IV水解制得化合物III；（4）将化合物III去羟基化制得化合物II；（5）脱保护最终制得卡培他滨（化合物I）。本发明的方法操作步骤简单，反应条件温和，产品易于提取分离，收率高，大大降低了生产成本，有利于产业化生产。
【专利说明】一种卡培他滨的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体而言，涉及5，-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(卡培他滨)的合成方法。
【背景技术】
[0002]卡培他滨(capecitabine)化学名为5,-脱氧_5_氟_N_[(戍氧基)羰基]胞喃
啶核苷，结构式如下式(I)所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种卡培他滨的合成方法，其特征在于反应方程式如下:
2.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于以化合物VI制备化合物V的步骤为:将化合物VI用吡啶溶解，冰水浴滴加乙酸酐，室温搅拌，冰水浴条件下加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用乙酸乙酯结晶，得化合物V。
3.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于以化合物V制备化合物IV的步骤为:将N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶溶于1，2-二氧乙烷中，通氮气保护，加入苯甲酰氯，搅拌加热回流，缓慢滴加三乙胺，继续回流搅拌，冷却至室温，过滤，滤饼用1，2- 二氯乙烷洗涤，合并滤液和洗涤液，得到浅棕色透明液体；将化合物V溶于所述浅棕色透明液体中，氮气保护滴加四氯化钛溶液，室温搅拌过夜，反应混合物倒入冰水中，三氯甲烷萃取，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物IV。
4.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于以化合物IV制备化合物III的步骤为:将化合物IV溶于甲醇中，(TC以下滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，加入盐酸调节PH至6-7，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物III。
5.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于以化合物III制备化合物II的步骤为:将化合物III溶于丙酮中，滴加浓盐酸，水浴加热到45°C，搅拌反应，然后加入碳酸氢钠调节pH至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到油状物，向油状物中加入三氟乙酸和硼氢化钠，室温反应，减压浓缩后，加入纯化水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物11。
6.根据权利要求1所述卡培他滨的合成方法，其特征在于以化合物II制备化合物I的步骤为:将上述化合物II溶于甲醇中，加入浓盐酸，加热回流，正己烷洗涤，浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，丙酮/异丙醚重结晶，得到卡培他滨。
【文档编号】C07H1/00GK103897004SQ201210581371
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月27日 优先权日:2012年12月27日
【发明者】赵志全, 王海昕, 张龙, 武光云 申请人:鲁南制药集团股份有限公司