卡培他滨的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种抗肿瘤药物的制备方法，具体涉及一种卡培他滨的制备方法，属 于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 近些年来全球肿瘤患者逐年增加，尤其在新兴发展中国家的增长更为明显，其中 中国已成为新增发病率最高的国家，全国肿瘤登记中心发布的《2013中国肿瘤登记年报》也 表明，我国近20年来癌症呈现年轻化、发病率和死亡率走高的趋势，肿瘤发病率以每年3%-5%的速度增长，在防治肿瘤方面，亟需研发新的抗肿瘤药物，也迫切大力发展性能良好的 抗肿瘤仿制药。
[0003] 卡培他滨是一种新型口服氟胞嘧啶核前类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作 用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，其由Roche公司研究开发，1998年9月获美国FDA批准，临床 用于治疗对紫杉醇化3〇1；^3161)和多柔比星(3(11^31]17〇；[11)等药物无效的晚期原发性或转 移性乳腺癌，2003年4月以相同适应症在日本上市。2001年Π )Α批准本品用于治疗转移性结 肠直肠癌。卡培他滨还可与多种药物联合应用，有较好疗效，例如伊立替康联合卡培他滨二 线治疗进展期胃癌，疗效较好，不良反应可耐受，且用药方便;拉帕替尼与卡培他滨的联合 可治疗转移性及非转移性乳腺癌。
[0004] 目前主要有三类基本的合成路线：
[0005] I、1，2，3-0-三乙酰基核糖和5-氟胞嘧啶在无水四氯化锡作用下缩合，得2 '，3 ' -二-0-乙酰-5 ' -脱氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯反应得2 '，3 ' -二-0-乙酰-5 ' -脱氧-5-氟-Ν4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核糖最后与氢氧化钠反应得到。
[0006] Π 、以D-核糖为原料经酰化、缩合，脱保护基、异丙亚甲基化、碘代，催化加氢等10 步反应制得。
[0007] m、以5 脱氧-5-氟尿苷为原料经酰化得2 '，3 二苯甲酰基-5 脱氧-5-氟尿苷， 再与三氯氧磷和氨水反应得2 '，3 二苯甲酰基-5 脱氧-5-氟胞苷，再与三光气和戊醇反 应得2'，3'_二-0-苯甲酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，然后用甲醇钠 甲醇溶液脱保护基得，或是成肟，还原，和氯甲酸正戊酯酰化，水解制得。
[0008] 相比较而言，路线I路线较短，但是大量使用四氯化锡，四氯化锡易吸水发生化学 变化，所以对生产条件要求较高，而且锡是一种具有毒性的金属，这样照成环境污染、成本 高，锡金属离子容易残留到产品中，造成药品的有毒金属离子超标，对药品的安全性产生隐 患。路线Π 路线较长，收率较低，对于工业化生产非常不利，降低了生产有效性和原辅料的 实际利用。路线m反应中使用三光气，三光气在储存过程中因湿、热等原因会缓慢分解，分 解产生的光气是剧毒化学品，在大规模工业生产中，毒性较大，对操作人员和环境产生潜在 危险，路线偏长，对原辅料产生较大的消耗。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于，提供一种卡培他滨的制备方法，以克服现有技术所存在的上 述缺点和不足。本发明通过缩减反应步骤达到降低原辅料的使用量，提高收率，从而节约生 产成本，降低患者的医疗费用。同时避免使用一些敏感性、有毒性的物质，减少对患者及环 境的危害，减少副作用及保护环境。
[0010] 本发明的简单原理：
[0011] 本发明是以5-FU为初始原料，经与戊氧甲酰氯反应后生成中间体，后再与核糖衍 生物偶联，在偶联反应中核糖衍生物的乙氧乙氧保护基团脱去，即得到目标的化合物卡培 他滨。
[0012] 本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
[0013] -种卡培他滨的制备方法，其特征在于，其包括步骤：
[0014]步骤一，以5-FU为初始原料，与戊氧甲酰氯反应后生成中间体；
[0015]步骤二，中间体与核糖衍生物偶联生成产品卡培他滨；
[0016] 其反应式如下：
[0017]
[0018] 步骤一中的5-氟胞嘧啶：啦啶:戊氧甲酰氯= 1:1.25~1.4:1.1~1.3,优选5-氟胞 啼啶:R比啶:戊氧甲酰氯=1:1.33:1.21。
[0019] 步骤一中的滴加戊氧甲酰氯温度控制在-10°C~0°C，优选-10°C~-5°C ;
[0020] 步骤一中反应温度控制在0°C~40°C，优选室温。
[0021 ] 步骤一中淬灭反应使用的盐酸量控制在:HC1:5-氟胞嘧啶=0.25~0.025:1，优选 HC1:5_ 氟胞嘧啶= 0.05:1。
[0022]步骤二中第一步产物:核糖衍生物=1:1.0~1.3，优选第一步产物:核糖衍生物= 1:1.05〇
[0023]步骤二中选择三氟化硼乙醚作为缩合剂。
[0024] 步骤二中第一步产物重量(kg):三氟化硼乙醚体积(L) = 1:1.25~1.45,优选第一 步产物重量(w):三氟化硼乙醚体积(v) = 1:1.34。
[0025] 步骤二中反应温度控制在10°C~30°C，优选室温。
[0026] 步骤二中反应时间控制在2小时~4小时，优选2小时。
[0027]步骤二中精制体系为乙酸乙酯与正己烷，且体积比约为1: 1。
[0028]本发明的有益效果：
[0029]本发明的积极进步效果在于:本发明降低患者的医疗费用、减少副作用，并提高原 辅材料的利用，降低对环境的影响。
[0030]本发明避免使用具有毒性的金属锡离子试剂，不会对产品造成任何的锡离子超标 风险。
[0031 ] 本发明获得的产品纯度高，杂质低，单杂< 0.05 %，总纯度2 99.9 %，使用后对人 体的副作用小。
[0032]本发明采用两步反应的新工艺路线合成卡培他滨、操作简单，对原辅料的有效利 用率高，能有效降低药品成本，中间体稳定，适合于规模性生产。
【附图说明】
[0033]图1为本发明的氢谱核磁。
[0034] 图2为本发明的高效液相色谱。
【具体实施方式】
[0035] 以下结合具体实施例，对本发明作进步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发 明而非用于限定本发明的范围。
[0036]本发明卡培他滨的制备方法:包括以下步骤：
[0037]步骤一，以5-FU为初始原料，与戊氧甲酰氯反应后生成中间体;5-氟胞嘧啶:啦啶： 戊氧甲酰氯=1:1.25~1.4:1.1~1.3,优选5-氟胞啼啶：R比啶:戊氧甲酰氯=1:1.33:1.21。 滴加戊氧甲酰氯温度控制在-10 °C~0 °C，优选-10 °C~-5 °C。反应温度控制在0 °C~40 °C，优 选室温。淬灭反应使用的盐酸浓度控制在0.1~1.0N，优选0.2N。淬灭反应使用的盐酸量控 制在:HC1:5_氟胞嘧啶= 0.25~0.025:1，优选HC1:5_氟胞嘧啶= 0.05:1。
[0038]步骤二，中间体与核糖衍生物偶联生成产品卡培他滨;第一步产物:糖衍生物=1: 1.0~1.3,优选第一步产物:糖衍生物=1:1.05。选择三氟化硼乙醚作为缩合剂。第一步产 物重量(kg):三氟化硼乙醚体积(L) = 1:1.25~1.45,优选第一步产物重量(w):三氟化硼乙 醚体积(v) = l: 1.34。反应温度控制在10°C~30°C，优选室温。反应时间控制在2小时~4小 时，优选2小时。精制体系为乙酸乙酯与正己烷，且体积比约为1:1。
[0039] 取上步反应产品262g放入1L的三口反应瓶中，装上温度计、磁力搅拌子后，加入四 氢呋喃5.0L，加入393g糖衍生物。将上述溶液搅拌10分钟后，降温至0°C。向三口瓶中滴加三 氟化硼乙醚溶液350ml，20分钟滴加完毕。将反应温度升至室温，搅拌5小时。将反应加热至 40°C，反应2小时。冷却至室温，加入2N盐酸40ml，反应1小时。过滤，将不溶物滤除，加入水 200ml，乙酸乙酯萃取反应液（1.0L X 3)。合并有机相，用纯化水500ml。无水硫酸钠干燥有机 相，过滤，将滤液减压浓缩至约1.0L，加入1.0L正己烷析晶，静置2小时，过滤后取固体，真空 40 °C干燥20小时，得产品325g，收率84.3 %。
[0040]本发明的反