应式如下：
[0041]
[0042] 本发明的创新点：
[0043] (1)自有的技术，路线简单，方法简便易行，适合工业化生产；
[0044] (2)反应温和，易于控制，副反应少广品纯度尚，有利于提尚广品收率和主原料5_ FU及核糖的利用率，提高资源有效利用率。
[0045] (3)避免使用具有毒性的金属锡离子试剂和光气，降低对环境的影响。
[0046] 实施例1
[0047] 将二氯甲烷80ml加入到1L装有温度计与恒压滴液漏斗的三口反应瓶中，开动磁力 搅拌，向反应瓶中加入5-氟胞嘧啶3.04g，再加入吡啶7. lg。氮气保护下，向恒压滴液漏斗内 加入氯甲酸正戊酯11.7g，再加入二氯甲烷10ml。将反应液冷却至-10°C，开始滴加氯甲酸正 戊酯的二氯甲烷液，控制滴加温度在_l〇°C~-5 °C，加完后撤去冷冻液，室温搅反应2小时。 反应结束后，抽入30ml 0.2N盐酸，搅拌15分钟，收集下层二氯甲烷相，二氯甲烷相再用0.2N 盐酸洗涤三次（20ml X 3)。最后用水洗涤二氯甲烷相（50ml X 1)。二氯甲烷相用无水硫酸钠 干燥，过滤，将滤液35 °C减压浓缩干，得产品12.1 g，收率94.3 %。
[0048] 取上步反应产品12. lg放入250ml的三口反应瓶中，装上温度计、磁力搅拌子后，加 入四氢呋喃l〇〇ml，加入14.3g糖衍生物。将上述溶液搅拌10分钟后，降温至0 °C。向三口瓶中 滴加三氟化硼乙醚溶液13ml，20分钟滴加完毕。将反应温度升至室温，搅拌4小时。将反应加 热至40°C，反应2小时。冷却至室温，加入2N盐酸lml，反应1小时。过滤，将不溶物滤除，加入 水20ml，乙酸乙酯萃取反应液(50ml X 3)。合并有机相，用纯化水50ml。无水硫酸钠干燥有机 相，过滤，将滤液减压浓缩至约20ml，加入20ml正己烷析晶，静置2小时，过滤后取固体，真空 40 °C干燥20小时，得产品12.1 g，收率83.3 %。
[0049] 实施例2
[0050]将二氯甲烷3.8L加入到10L装有温度计与恒压滴液漏斗的三口反应瓶中，开动机 械搅拌，向反应瓶中加入5-氟胞嘧啶152g，再加入吡啶122g。氮气保护下，向恒压滴液漏斗 内加入氯甲酸正戊酯212g，再加入二氯甲烷200ml。将反应液冷却至-10 °C，开始滴加氯甲酸 正戊酯的二氯甲烷液，控制滴加温度在_l〇°C~-5°C，加完后撤去冷冻液，室温搅反应2小 时。反应结束后，抽入1.5L 0.2N盐酸，搅拌15分钟，收集下层二氯甲烷相，二氯甲烷相再用 0.2N盐酸洗涤三次(500ml X 3)。最后用水洗涤二氯甲烷相(500ml X 1)。二氯甲烷相用无水 硫酸钠干燥，过滤，将滤液35 °C减压浓缩干，得产品262g，收率92.3 %。
[0051 ] 取上步反应产品262g放入1L的三口反应瓶中，装上温度计、磁力搅拌子后，加入四 氢呋喃5. OL，加入393g糖衍生物。将上述溶液搅拌10分钟后，降温至0°C。向三口瓶中滴加三 氟化硼乙醚溶液350ml，20分钟滴加完毕。将反应温度升至室温，搅拌5小时。将反应加热至 40°C，反应2小时。冷却至室温，加入2N盐酸40ml，反应1小时。过滤，将不溶物滤除，加入水 200ml，乙酸乙酯萃取反应液（1. OL X 3)。合并有机相，用纯化水500ml。无水硫酸钠干燥有机 相，过滤，将滤液减压浓缩至约1.0L，加入1.0L正己烷析晶，静置2小时，过滤后取固体，真空 40 °C干燥20小时，得产品325g，收率84.3 %。
[0052] 实施例3
[0053] 将二氯甲烷380L加入到1000L反应釜中，开动搅拌，向反应釜中加入5-氟胞嘧啶 15.2kg，再加入吡啶14.4kg。氮气置换三次，向滴液槽内抽入氯甲酸正戊酯21.2kg，再抽入 二氯甲烷20L。开启低温冷冻，将反应液冷却至-10°C，打开滴加阀门，开始滴加氯甲酸正戊 酯的二氯甲烷液，控制滴加温度在_l〇°C~-5°C，加完后关闭冷冻循环，升温至室温，搅拌反 应2小时。反应结束后，抽入150L 0.2N盐酸，搅拌15分钟，静置分液，收集下层二氯甲烷相， 二氯甲烷相再用0.2N盐酸洗涤三次(50L X 3)。最后用水洗涤二氯甲烷相（50L X 1)。二氯甲 烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液35 °C减压浓缩干，得产品26.4kg，收率93.0 %。
[0054] 取上步反应产品26.4kg放入1000L的反应釜中，开动搅拌，加入四氢呋喃500L，加 入39.6kg糖衍生物。将上述溶液搅拌10分钟后，降温至0°C。向反应釜中滴加三氟化硼乙醚 溶液35.2L，1小时滴加完毕。将反应温度升至室温，搅拌5小时。将反应加热至40°C，反应2小 时。冷却至室温，加入2N盐酸4L，反应1小时。过滤，将不溶物滤除，加入水20L，乙酸乙酯萃取 反应液（100LX 3)。合并有机相，用纯化水50L。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液减压浓 缩至约100L，加入100L正己烷析晶，静置2小时，过滤后取固体，真空40°C干燥20小时，得产 品 33.2kg，收率 85.5%。
[0055] 本发明的CPTB120522-cdcl3-140523氢谱核磁。如图1所示。
[0056] 本发明的HPLC图谱，如图2和表1所示。
[0057] 表1本发明的HPLC图谱
[0058]
[0059]本发明灼烧残渣检测（上海微谱技术），样品名称:卡培他滨(CPTB201511001)，样 品编号CS2015120181，检测方法参考《中国药典》2010年版二部附录VIN。检测结果如表2所 不。
[0060]表2为本发明灼烧残渣的检测(上海微谱技术)结果
[0061]
[0062]以上对本发明的【具体实施方式】进行了说明，但本发明并不以此为限，只要不脱离 本发明的宗旨，本发明还可以有各种变化。
【主权项】
1. 一种卡培他滨的制备方法，其特征在于，其包括步骤： 步骤一，W5-RJ为初始原料，与戊氧甲酯氯反应后生成中间体； 步骤二，中间体与核糖衍生物偶联生成产品卡培他滨； 其反应式如下：2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤一中的5-氣胞喀晚:化晚:戊氧甲 酷氯= 1:1.25 ~1.4:1.1~1.3。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤一中的滴加戊氧甲酯氯溫度控制 在-10〇C ~(TC; 步骤一中反应溫度控制在0 °c~40°C。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤一中泽灭反应使用的盐酸量控制 在:肥1:5-氣胞喀晚= 0.25~0.025:1。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中第一步产物：核糖衍生物= 1:1.0 ~1.3。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤二中选择Ξ氣化棚乙酸作为缩合 剂。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中第一步产物重量化g):^氣 化棚乙酸体积化）=1:1.25~1.45。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中反应溫度控制在10°C~30 Γ。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤二中反应时间控制在2小时~4小 时。10. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中精制体系为乙酸乙醋与正 己烧，且体积比约为1:1。
【专利摘要】本发明公开了一种卡培他滨的制备方法，以5-FU为初始原料，经与戊氧甲酰氯反应后生成中间体，后再与核糖衍生物偶联，在偶联反应中核糖衍生物的乙氧乙氧保护基团脱去，即得到目标的化合物卡培他滨，其包括以下步骤：步骤一，以5-FU为初始原料，与戊氧甲酰氯反应后生成中间体。步骤二，中间体与核糖衍生物偶联生成产品卡培他滨。本发明可节约生产成本，降低患者的医疗费用、减少副作用，收率较高。
【IPC分类】C07H19/06, C07H1/00
【公开号】CN105566419
【申请号】CN201511003275
【发明人】张伟中, 王权勇, 吴玉娟, 谢斌, 冯蕾宇, 蔡志香
【申请人】上海金和生物技术有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月28日