专利名称：卡培他滨及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及卡培他滨及其中间体的制备方法技术领域。
背景技术：
卡培他滨是由瑞士罗氏公司研发的核苷类抗癌药物，1998年经美国食品和药品安全管理局批准在美国上市，用于治疗转移性结肠直肠癌、与多西他赛(商品名泰素帝， Taxotere )联合用药治疗转移性乳腺癌，2001年在我国上市。2008年8月，中国食品和药品监督管理局批准其对于进展期胃癌的治疗。目前已经有100多个国家正在使用卡培他滨治疗上述几种癌症。卡培他滨的化学名称为5'-脱氧-5-氟-N_[(戊氧基)羰基]胞苷，结构如下
权利要求
1.1-0-甲基-2，3-0-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，该方法是将式1化合物溶于非质子性溶剂中，在碱性试剂、次磷酸或其盐存在下，通过自由基引发剂作用，还原脱碘得到
2.如权利1所述的1-0-甲基_2，3-0-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于所说的非质子性溶剂为1，4_ 二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯中的一种或几种的混合物。
3.如权利2所述的1-0-甲基-2，3-0-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于所说的非质子性溶剂为1，4_ 二氧六环或乙腈。
4.如权利1所述的1-0-甲基_2，3-0-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于所说的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或N-乙基哌啶中的一种或几种的混合物。
5.如权利4所述的1-0-甲基_2，3-0-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于所说的碱性试剂为三乙胺。
6.如权利1所述的1-0-甲基_2，3-0-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于所说的次磷酸或其盐为次磷酸水溶液、N-乙基哌啶次磷酸盐。
7.如权利1所述的1-0-甲基_2，3-0-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于所说的自由基引发剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮双(环己烷甲腈)、4，4_偶氮-(4-氰基戊酸)或偶氮二异丁腈中的一种或几种的混合物。
8.如权利7所述的1-0-甲基_2，3-0-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于所说的自由基引发剂为偶氮二异丁腈。
9.如权利1所述的1-0-甲基-2，3-0-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，其特征在于所说的偶氮类自由基引发剂摩尔用量为式1化合物摩尔量的0.1-1倍。
10.卡培他滨的制备方法，包括以下步骤首先将式3化合物经羟基保护生成式4化合物，然后将式4化合物磺酰化生成式5化合物，式5化合物碘代后用次磷酸或次磷酸盐还原脱碘得到式2化合物，再将式2化合物脱亚异丙基保护、乙酰化得式6化合物，式6化合物经糖苷化、N4-位酰化和脱保护得卡培他滨
11.如权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于生成式4化合物步骤中， 式3化合物与0. -10%的氯化氢甲醇溶液、浓盐酸甲醇溶液或浓硫酸甲醇溶液反应得到 1-位甲基苷化产物，1-位甲基苷化产物溶于丙酮中，加入浓盐酸或浓硫酸酸性试剂及无水硫酸铜或无水硫酸镁脱水剂得到式4化合物。
12.如权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于生成式5化合物步骤中， 磺酰化反应使用的磺酰化试剂为对甲基苯磺酰氯。
13.如权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于制备式1化合物中碘代反应所用的碘代试剂为碘化钾或碘化钠。
14.如权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于反应物化合物10的后处理使用石油醚、乙酸乙酯重结晶。
全文摘要
本发明公开了一种新的卡培他滨的制备方法以D-核糖为起始原料，经羟基保护、5-位对甲苯磺酰化、碘取代、次磷酸脱碘、乙酰化得关键中间体12，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖，再与5-氟胞嘧啶进行糖苷化，最后N-4位酰化、脱除保护得卡培他滨，本发明不需要使用金属催化剂参与反应，反应条件温和，且收率较高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
文档编号C07H1/00GK102212095SQ20101014170
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月8日 优先权日2010年4月8日
发明者岑均达, 陈莉莉 申请人:上海医药工业研究院