专利名称：一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及卡培他滨合成方法，具体来说提供一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺。
背景技术：
卡培他滨(英文名称capecitabine),化学名为5’ -脱氧_5_氟_N_[(戍氧基)羰基]胞苷，由瑞士 Hoffmann-LaRoche公司研发的新型5-氟脲卩密唳的前提药物，1998年首次在瑞上上市。本品是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身无细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用，临床主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌及其它实体瘤，对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全 性。被美国食品及药物管理局(FDA)和欧洲医药评价署(EMEA)批准单药用于紫杉类和蒽环类药物失败或治疗无效的乳腺癌患者和转移性结、直肠癌患者。2001年3月在我国上市以来，已得到了临床上的广泛应用。由于卡培他滨的药物用途途广泛及其较好的治疗效果，卡培他滨药物合成工艺是近年来成为研究的热点，目前生产卡培他滨主要有一下三种工艺工艺一
Ay^nh2 9μ
右、 Vrva
Ac。'、 t)Ac°Pyridine, CH2CI2 AcO ' αΡ
N 久
ι 众 M // H NHjZCH3OH^N
s' V η
HO、 t)H工艺二
ΓJ οf ο
I ^/tfiSr-NH2,/^V-NCOR,f^\^NCOR
BzO^OBz0ROH Bz(MOBzO^ Hd^OH °但上述的已知的工艺(一)和(二)中，涉及到有毒的气体(三聚光气)和原料，而5’ -脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸戊酯进行反应时，成都康弘药业集团股份有限公司的李会康等人发现利用现有技术中普遍采用吡啶做碱，不但收率低，而且成本也高，于是他们设计了新的合成工艺(三)。工艺三
权利要求
1.一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺，其特征在于由下列步骤实现 (1)在氮气保护和搅拌下依次将D-核糖I、卤硅烷、催化剂、碱于50 55°C下反应制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2 ； (2)在氮气保护和搅拌下依次将5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化剂、碱和有机溶剂于50 55 °C下反应制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3 ； (3)在氮气保护和搅拌下依次将2，3-二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、碱、有机溶剂加入到烧瓶中，于-10-0°C下慢慢滴磺酰氯，维持此温继续搅拌，制得2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-I-磺酸酯4 ； (4)将N，N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有机溶剂、盐先加热除去溶剂析出固体，然后加入有机溶剂使固体溶解，然后加入2，3- 二苯甲酰基-5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-I-磺酸酯，85°C下反应制得2’，3’ - 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5 ； (5)将2’，3’- 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5溶于有机溶剂中，加入无机碱，在于65°C反应制得2’，3’ - 二轻基-5’ -娃烧-5-氟胞苷6 ； (6)将2’，3’- 二羟基-5’ -硅烷-5-氟胞苷6溶于有机溶剂中，加入四丁基氟化铵，酸a,在室温反应，除去溶剂，加入酸b，继续搅拌，加入有机溶剂萃取，无机相过滤，浓缩，加入体积比9:1的异丙醇/水，析出固体，过滤，向固体中加水，加热至60°C使其溶解，降温0V析出固体，过滤，烘干得到2’，3’，5’ -三羟基-5-氟胞苷7。
2.根据权利要求I所述的一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺,其特征在于步骤(I)所述的硅烷为三异丙基氯硅烷，三乙基氯硅烷。
3.根据权利要求I所述的一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺,其特征在于步骤(2)所述的酰氯为氯乙酰氯、叔丁基酰氯，乙酰氯；步骤(3)所述的磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯，对甲基苯磺酰氯。
4.根据权利要求I所述的一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺,其特征在于步骤(I) - (3)中所述的碱为有机碱。
5.根据权利要求4所述的一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺，其特征在于所述的有机碱为吡啶或三乙胺。
6.根据权利要求I所述的一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺,其特征在于步骤(4)所述的盐为硫酸铵、氯化铵。
7.根据权利要求I所述的一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺,其特征在于步骤(5)所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
8.根据权利要求I所述的一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺,其特征在于步骤(6)所述酸a为冰醋酸、草酸；所述的酸b为盐酸、硝酸或硫酸。
9.根据权利要求I所述的一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺,其特征在于步骤(2)至(6)提及的有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。
10.根据权利要求I所述的根据权利要求I所述的一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺，其特征在于步骤(I)和(2)所述的催化剂为4- 二甲氨基吡啶。
全文摘要
本发明涉及卡培他滨合成方法，具体来说提供一种工业化生产卡培他滨中间体的合成工艺。该工业化生产卡培他滨的重要中间体2',3',5'-三羟基-5-氟胞苷合成工艺采用价格低廉的D-核糖为原料，经卤硅烷、酰氯、磺酰氯保护羟基制的中间体，增加了中间体的稳定性，也为将来改进羟基提供了可选择性，适用于工业大生产。
文档编号C07H19/067GK102977170SQ20121057495
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月26日 优先权日2012年12月26日
发明者蔡惠明 申请人:南京亚东启天药业有限公司