一种头孢菌素中间体gcle的氯化工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物中间体的合成技术领域，具体设及一种头抱菌素中间体GCLE的 氯化工艺。
【背景技术】
[0002] GCLE，化学名称为7-苯乙酷胺基-3-氯甲基头抱烧酸对甲氧基节醋，是合成头抱 菌素的重要中间体。通过GCLE可化合成几十种头抱产品，特别是第Ξ代、四代头抱产品。且 WGCLE为中间体生产头抱菌素，产品收率高、生产工艺简单、成本低，所W国内外都在大力 开展G化E的开发、生产及改进工作。
[0003] 目前，生产GCLE的方法主要分为两大类：扩环前面代法和扩环后面代法，目前W 扩环前面代法使用最为广泛。该法W青霉素G钟盐为起始原料，依次经醋化、氧化、开环、转 化、氯代和环合六步操作制备得到GCLE。其中，氯化反应是制约GCLE合成收率的关键所在， 它的转化率直接影响其合成的GCLE收率。在氯化反应步骤中采用不同的氯化方法，如电解 氯化法或化学氯化法，目前主要采用的是化学氯化法。授权公告号CN102344459B的中国 专利公开了一种头抱中间体GCLE的制备方法，是将反应物4-苯横酷基硫代-3-苯乙酷胺 基-1-[1-(4-甲氧基节氧基）幾基-2-甲基-2-丙締基]氮杂环下-2-酬用有机溶媒稀释 后，加入有机碱作为缚酸-环合试剂，通入氯气进行氯代-环合一步反应得到GCLE。在氯化 过程中可W选用不同的氯化溶媒如氯苯、1,2-烷氧基乙烧、二氧六环、四氨巧喃、二甲基亚 讽、二氯甲烧、Ξ氯甲烧、甲基化咯烧酬、醋酸乙醋、醋酸甲醋、水及其混合液等。尽管在该专 利中已给出氯化工艺中所用的有机溶媒，但尚未就有机溶媒配比对氯化工艺的影响作出相 关说明。
[0004] 本厂在制备头抱菌素中间体GCLE的氯化工艺过程中，发现有机溶媒配比对GCLE 的产品质量和收率有着极为重要的影响，于是我们对其进行细化分析，找出适当的工艺控 制点。
【发明内容】
阳〇化]本发明要解决的是GCLE生产过程中的氯化工艺原料残留较多，收率较低的技术 问题，提供一种头抱菌素中间体GCLE的氯化工艺，从而达到提高反应收率的目的。
[0006] 本发明的技术方案为一种头抱菌素中间体GCLE的氯化工艺，包括将反应物氮杂 下酬亚横酸中间体（1)用适当的有机溶媒稀释后，W氯气为氯化试剂，进行氯化反应，得到 氯化产物（2)，其特征在于，所述有机溶媒采用二氧六环和甲苯混合溶媒，二氧六环与甲苯 的体积比为65~90% :35~10%，具体反应式如（I)所示：
[0007]
阳00引进一步，所述二氧六环与甲苯的体积比优选为75~88% :25~12%。
[0009] 本发明的有益效果在于：本发明通过改变反应溶剂配比来提高原料转化率，促进 反应进行，减少原料残留，从而达到提高反应收率的目的。
【具体实施方式】
[0010] 在反应过程中，通过观察液相跟踪监测的结果，发现运两种溶剂配比不同时，反应 转化率也相应改变。下面结合实施例对本发明的【具体实施方式】做出简要说明。
[0011] 实施例一
[0012] 本氯化反应的有机溶媒二氧六环和甲苯的原有体积比为65% :35%，反应结束后 产物组成情况如表1所示：
[0013] 表1二氧六环和甲苯的体积比为65% :35%时的反应产物液相追踪数据
[0014]
阳〇1引实施例二
[0016] 将氯化反应的有机溶媒二氧六环和甲苯体积比进行调整，反应结束后产物组成情 况见表2 :
[0017] 表2采用不同体积比的二氧六环和甲苯的反应产物液相追踪数据
[0018]
[0019] 由实施例一可知，二氧六环和甲苯的体积比为65% :35%时，氯化转化率均较低， 基本上不超过85%，且反应产物中存在着较高的开横物残留量。
[0020] 当二氧六环和甲苯的体积比大于88% :12%时，在0~2°C反应溫度下，二氧六环 和甲苯混合溶媒易产生固态现象，不利于反应，故二氧六环和甲苯的体积比应小于88% : 12%。
[0021] 由实施例二所提供的数据可W看出，随着二氧六环和甲苯的体积比的增大，氯化 转化率逐渐增大，多氯杂质量、开横物残留量逐渐降低，当二氧六环和甲苯的体积比大于 85 %: 15 %并小于88 %: 12 %时，氯化转化率可达90 %W上，说明在此有机溶媒配比范围内， 氯化反应更充分。 阳0巧 实施例S
[0023] 将氯化反应的有机溶媒二氧六环和甲苯的体积比调整为86% :14%，反应结束后 产物组成情况如表3所示：
[0024] 表3二氧六环和甲苯的体积比为86% :14%时的反应产物液相追踪数据 阳0巧]
[0026] 由实施例Ξ数据可知，有机溶媒二氧六环和甲苯的体积比为86% :14%时，氯化转 化率基本上都在91 %W上，开横物残留量基本在0. 15%W下，多氯杂质量也处于较低的水 平。结合实施例一、实施例二和实施例Ξ综合考虑，有机溶媒二氧六环和甲苯的体积比为 86% :14%最为合理，既避免了原料的浪费，又能使反应收率达到较高的水平。
[0027] W上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施 例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进 等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
【主权项】
1. 一种头孢菌素中间体GCLE的氯化工艺，将反应物氮杂丁酮亚磺酸中间体（1)用适 当的有机溶媒稀释后，以氯气为氯化试剂，进行氯化反应，得到氯化产物（2)，其特征在于， 所述有机溶媒采用二氧六环和甲苯混合溶媒，二氧六环与甲苯的体积比为65~90%:35~ 10%，该氯化反应具体反应式如（I)所示：
【专利摘要】本发明的目的是提供一种头孢菌素中间体GCLE的氯化工艺，包括将反应物氮杂丁酮亚磺酸中间体用适当的有机溶媒稀释后，以氯气为氯化试剂，进行氯化反应，得到氯化产物，其特征在于，所述有机溶媒采用二氧六环和甲苯混合溶媒，二氧六环与甲苯的体积比为65～90％：35～10％；本发明的有益效果：通过改变反应溶剂配比来提高原料转化率，促进反应进行，减少原料残留，从而达到提高反应收率的目的。
【IPC分类】C07D205/095
【公开号】CN105348166
【申请号】CN201510942873
【发明人】王笑玉, 李静, 赵洪霞, 魏晨曦
【申请人】天津医药集团津康制药有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年12月14日