专利名称：一种制备2-脱氧-2,2-盐酸二氟脱氧胞苷的方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤活性化合物的制备，尤其是涉及2-脱氧-2，2-盐酸二氟脱氧胞苷化合物的制备方法。
背景技术：
盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，其作为抗肿瘤化合物，1996年美国FDA批准了美国礼来公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。 盐酸吉西他滨主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止Gl期向S期的进展；它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，在非致死量时，对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。目前文献报道的关于盐酸吉西他滨的合成大都是以羟基保护的D-赤式-2’，2’ - 二氟-I-羰基核糖为中间体。L. ff. Hertel等人首先以R-2,3_0-缩丙酮-甘油醒为原料，合成了 D-赤式-2’ -脱氧-2’，2’ - 二氟-3’，5’ -0-特丁基二甲基娃基-I-擬基核糖并进一步合成了 2’-脱氧-2’，2’-二氟苷尿(J. Org. Chem. ,1988, 2406) 0该反应利用了底物控制的不对称Reformatsky反应，但选择性不高，需要用柱层析法进一步处理才能得到手性纯的反应产物，该方法不适合于工业上大规模生产。T. S. Chou等人对上述路线进行了改进(Synthesis，1992，565)，将不对称Reformatsky反应顺反产物的混合物直接用于反应，最后用结晶法处理产物，该法虽然避免了使用柱层析，但合成路线较长，产物总产率不高，仅为25%，使得生产成本提高。Osamu Kitagawa曾尝试使用碘代二氟乙酸酯为原料,并在反应中加入三烧基氯娃烧的方法提高顺反产物的选择性，(Tetrahdron Lett. , 1988, 29,1803), Yasushi Matsumra等人以(R) _2，3-0-缩环己酮-甘油醛为原料，在反应体系中添加Titanocene催化剂，进而提高顺反产物的选择性(J. Flurine chem.，1992，57，203)，但这些方法都使用了价格较贵的试剂，且反应条件苛刻，仍不适用于工业生产。因此，寻找一种能保障高质高效的制备方法对于工业上生产盐酸吉西他滨具有重要意义。
发明内容
本发明旨在提供一种工艺更简易，成本更低廉，纯度好，产量高的盐酸吉西他滨制备工艺。本发明的目的在于提供一种式(I)化合物，2-脱氧-2，2-盐酸二氟脱氧胞苷化合
物，即盐酸吉西他滨的制备方法，
权利要求
1.一种制备式(I)所示2-脱氧-2，2-盐酸ニ氟脱氧胞苷的方法，
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述还原所使用的还原剂是四氢锂招。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中的还原和甲磺酰化的反应温度均应控制在15°C以下，优选5-10°C。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述缩合是在苯甲醚中进行的。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中脱保护基是在硬碱/甲醇体系下进行的，所述硬碱选自甲醇钠、NH3、醋酸盐、碳酸盐、甲胺或こ胺中的一种或多种，优选甲醇钠。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中成盐是在浓盐酸中进行的，优选地，还加入异丙醇。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中析晶是在丙酮-水混合溶剂中进行的。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述内酯化是在三氟こ酸、去离子水和こ腈存在下，保持温度在50°C反应3-5h。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中析晶分为初析与精析两步，初析时将成盐后产物加热至溶后温度冷至10-30°C以下，优选15-20°C。
全文摘要
本发明涉及式(I)所示2-脱氧-2，2-盐酸二氟脱氧胞苷化合物，即盐酸吉西他滨的制备方法，该方法工艺简单，产率高，产品纯度好，无需苛刻的反应条件，十分适合工业生产。
文档编号C07H1/00GK102617677SQ20121004040
公开日2012年8月1日 申请日期2012年2月22日 优先权日2012年2月22日
发明者杨宝海, 洪承杰 申请人:江苏豪森药业股份有限公司