专利名称：一种新型手性催化体系的设计及其在抗肿瘤药物spisulosine(ES-285)合成中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型催化体系的设计和天然产物合成新方法。
背景技术：
近年来，科技的发展大大促进了肿瘤治疗的高效性，但是目前恶性肿瘤的治疗主要还是依靠肿瘤化疗。因此，从化学合成角度来研究开发一些具有抗肿瘤活性的天然药物依然是药学领域的热点和难点之一。Spisulosine (ES-285)是 Reinhart 等人从日本海岸的无毒給类 Spisula polynyma分离出的天然成分(I. 9Kg蛤类只能分离出400 μ gspisulosine)。1经研究发现 ES-285对很多实体瘤细胞(肝，前列腺肿瘤等)都具有持续的抑制性，并且还具有良好的选择性。2例如，Diaz-Laviada, I.等人研究发现，spisulosine能有效抑制前列腺肿瘤细胞 PC-3和LNCaP增殖，IC50值可以降低至I μ M。3由于spisulosine抗肿瘤细胞增殖的高效性而普通分离的低效性又无法满足医药的需求，其快速简洁的化学合成激起很多科技工作者的关注。CuadroS，R.等人从二苄基马来酸酯出发经五步反应合成得到了目标化合物spisulosine。4Ferreira,F.等人从磺酰亚胺出发经过六步反应合成得到了 ES285. 5Shaw, A. K.等人从Garner’ s醒出发经过八步反应得到了目标产物spisulosine。6综上所述，目前具有抗肿瘤活性的spisulosine的化学合成所面临的最大问题就是合成路线长(基本都在五步以上)，所用原料较昂贵，所用条件比较苛刻(如_78°C )，这给工业生产操作带来了极大的麻烦，并且增加了生产成本，极大地限制了上述技术的广泛应用。因此，开发研究路径简单、 产率高、生产成本低的生产工艺是一项亟待解决并具有重大应用价值的科技难题。Spisulosine (化合物 I)分子式C18H39NO,相对分子质量:285. 51，CAS 196497-48-0，结构式如下
权利要求
1.一种催化剂体系，所述催化剂体系包括(其中组分a，组分b和组分c的摩尔比为 1:1:1):a.配体(R)-2- ((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-I-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4)，(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-I-基)_甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4')或⑶-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-I-基)_甲基)-6-甲基-苯酚(化合物 13);其他在酚环上含有不同类型取代基(如甲基，氯，溴，甲氧基等)的配体也是可行的；b.路易斯酸，即各种+2价的铜盐，包括 CuCl2、Cufc2、CuS04、Cu (OAc)2Xu (0H)2、Cu (NO3)2 以及它们的任意混合物；其中优选地使用CuBr2 ；c.碱，即各种无机碱和有机碱，包括Na2CO3' Cs2CO3' K2CO3> NaOH, t-BuOK、t-BuONa、 t-BuOLi、Et3N以及它们的任意比例混合物，其中优选地使用Cs2C03。
2.权利要求I所述的催化剂体系，其中所述配体的结构式为
3.权利要求I或2所述的催化剂体系用于催化Henry反应的应用，其中具体反应体系包括①十六醒(化合物2),醒的量可以为O.lmmol-20mmol,优选地O. 5mmol-10mmol ;或其它芳香醒如苯甲醒(Immol-IOmmol),脂肪醒如正己醒(IOmmol)；②权利要求I所述的催化剂体系，催化剂体系的各种物质加入量均相同，相当于醛的摩尔数的1-30% ；③硝基乙烷，硝基乙烷加入量为醛的5-15倍当量，或各种取代的硝基烷烃，如硝基甲烧、苯基硝基乙烧、硝基丙烧，硝基乙醇等；④溶剂，溶剂的加入量使醛的浓度为O.1-0. 8mol/L，反应溶剂可以是四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂及它们的任意比例混合，优选的溶剂选择四氢呋喃；待反应物①-④加入完毕后，在-20摄氏度到25摄氏度下进行搅拌反应，反应时间为 12-96h，等反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂，柱层析即可得化合物3或者其他anti- (S，R)-硝基醇。
4.权利要求3所述的应用，其中所述苯甲醛(化合物11)和正已醛(化合物12)的结构式分别为
5.使用权利要求I所述的催化剂体系合成Spisulosine (ES-285)的方法,所述方法包括下述步骤首先，以化合物2为起始原料，在有机相中经权利要求I所述的催化剂体系催化得到化合物3 ;然后，化合物3经过氢化还原制得目标化合物I (反应方案I)反应方案I.化合物I的合成路线。
6.权利要求5所述的方法，其中具体反应体系包括①十六醒(化合物2),醒的量可以为O.lmmol-20mmol,优选地O. 5mmol-10mmol ；②权利要求I所述的催化剂体系，催化剂体系的各种物质加入量均相同，相当于醛的摩尔数的1-30% ；③硝基乙烷，硝基乙烷加入量为醛的5-15倍当量，或各种取代的硝基烷烃，如硝基甲烧、苯基硝基乙烧、硝基丙烧，硝基乙醇等；④溶剂，溶剂的加入量使醛的浓度为O.1-0. 8mol/L，反应溶剂可以是四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂、甲醇、乙醇等醇类溶剂及它们的任意比例混合，优选地溶剂选择四氢呋喃；待反应物①-④加入完毕后，在-20摄氏度到25摄氏度下进行搅拌反应，反应时间为12-96h (例如48h);等反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂，用硅胶进行柱层析即可得化合物3或者其他anti-(S，R)-硝基醇；取适量(O. 5-10mmol)化合物3 (例如，5mmol)，加入适量(l_25mL)甲醇(例如15mL)， 加入10%当量(O. 05-lmmol)的Pd/C催化剂(例如O. 5mmol)，反应体系在10-30摄氏度下(例如25摄氏度)进行10-20h (例如12h);反应完成后，过柱分离即可得到抗肿瘤药物 spisulosine (ES-285)化合物 I。
7.合成权利要求I所述的催化剂体系中的配体的方法，其中反应体系包括①化合物5，化合物5的量可以为lmmol-20mol;化合物5也可以换成相反构型的L-脯氨醇即化合物5’ ；②化合物6，加入量为5的一当量；化合物6为水杨醛衍生物，其他衍生物如水杨醛(化合物7)，2_羟基-5-甲基-苯甲醛(化合物8)，2_羟基-3-氯-苯甲醛(化合物9)，2_羟基-3-甲基-苯甲醛(化合物10)也是可以的；③溶剂，溶剂可以是甲醇、乙醇等醇类溶剂，也可以是乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂；溶剂使化合物5的浓度为O. 2-1. 4mol/L ；加完以上所需物质后，等化合物5完全消失后，加入一个当量的还原剂(LiBH4、NaBH4* 者KBH4) 15-30摄氏度(例如25摄氏度)下反应5_10h (例如5h);待反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，然后有机相干燥，减压下蒸干溶剂，柱层析即可得到配体4或者其类似衍生物。
8.权利要求7所述的方法，其中所述化合物4的合成路线如下
9.权利要求7的方法，其中所述化合物5’和化合物7-10的结构式如下
全文摘要
本发明提供一种新型的催化剂体系，其包括a.配体(R)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4)，(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-(三氟甲基)苯酚(化合物4′)或(S)-2-((2-(羟基二苯基甲基)吡咯-1-基)-甲基)-6-甲基-苯酚(化合物13)；b.路易斯酸，该催化剂体系所用的路易斯酸是各种+2价的铜盐，包括CuCl2、CuBr2、CuSO4、Cu(OAc)2、Cu(OH)2、Cu(NO3)2以及它们的任意混合物；c.碱，该催化体系所用的碱是各种无机碱和有机碱，包括Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaOH、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、Et3N以及它们的任意比例混合物。本发明还提供所述催化剂体系用于催化Henry反应以合成1，2-氨基醇的应用以及使用所述催化剂体系来合成抗肿瘤药物spisulosine(ES-285)的新方法。
文档编号C07C201/12GK102600897SQ20121004025
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月22日 优先权日2012年2月22日
发明者徐坤, 查正根, 汪志勇, 赖国银 申请人:中国科学技术大学