三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一种三步接力催化构建手性 螺环氧化吲哚及其合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 有机化学的一个重要国际前沿研究领域就是探索在环境友好的条件下，高产率高 选择性地将简单廉价的原料，以符合原子经济学的方式转化成目标化合物，最大限度地减 少废弃物排放。为了实现化学反应的绿色化，化学家提出多种催化剂促进的串联反应的合 成策略，以其独特的优越性脱颖而出，并成为一个快速发展的研究领域。该策略对于有机合 成的优越性主要表现在：（1)中间体不需分离，直接用于原位反应，从而简化了操作步骤。 对于敏感的、不稳定的中间体，这一优点尤为突出；（2)减少了溶剂、洗脱剂的用量和副产 物的产生，有利于环保；（3)经常可以得到独特的化学结构，大多具有很高的选择性。近几 十年以来，多种催化剂促进的串联反应取得了很大的进步，不对称接力催化作为其主要的 合成策略被化学家发展出来，虽然利用两种金属催化、两种有机小分子催化、一种金属催化 加一种有机小分子催化来发展串联反应的报道很多，但是利用三种不同催化剂来发展不对 称的串联反应至今未被实现。本发明首次提出将金属催化、布朗斯特酸催化、布朗斯特碱催 化巧妙地结合起来，并称之为三步接力催化的方法，本发明策略从简单的原料出发，中间体 不需分离，操作步骤简单，大大提高了合成效率，为复杂分子以及天然产物的全合成提出一 条薪新的合成策略。
[0003] 手性螺环氧化吲哚骨架广泛存在于一些天然产物分子当中，如下结构式所示的天 然产物分子 horsfiline，coerulescine，（+)_elacomine 和 rychnophylline，这些天然产物 分子具有重要的生物活性和药用价值，可作为一些药物研究领域的先导化合物。此外螺环 氧化吲哚骨架还存在于一些具有潜在生物活性的药物分子中，如以下化合物NITD609是抗 疟疾的候选药物。因此，手性螺环氧化吲哚的设计和合成越来越受到有机化学家和药物化 学家的关注。
[0005] 鉴于三步接力催化合成复杂化合物的高效性以及螺环氧化吲哚潜在的药用价值， 本发明创新提出的利用三步接力催化的方法高效快速构建手性螺环氧化吲哚类化合物的 合成策略思想具有重要的研究价值。目前，通过该合成策略构建手性螺环氧化吲哚还没有 实现，也未见任何文献报道。本发明方法利用不对称三步接力催化，从简单的原料出发，经 过简单的操作步骤，避免中间体分离纯化，高收率，高对映选择性地合成螺环氧化吲哚类化 合物，且底物的普适性广，反应条件温和，手性催化剂廉价易得。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚的合成方法，以式（1)硝 基化合物为原料，依次经催化剂IA催化的硝基还原反应、催化剂IB催化的亚胺形成反应、 催化剂1C催化的不对称催化反应，反应完全，合成得到式（3)所示的手性螺环氧化吲哚；其 中，所述催化剂IA为还原硝基的催化剂；所述催化剂IB为可催化酮亚胺形成的布朗斯特酸 催化剂；所述催化剂1C为包含布朗斯特酸官能团和布朗斯特碱官能团的手性双功能催化 剂。
[0007] 本发明合成方法的反应路线，如反应式（I)所示：
[0009] 其中，R1为H、烷基或苄基；R2为H、烷基或苄基；R3为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基 或三氟甲基；R 4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R5为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲 基；X 为 CH 或 N;n = 0、1、2、3。
[0010]
为H、烷基、稀丙基、醋基或苄基；R5为烷基、烧氧 基、卤素基团、醋基或二氣甲基。
[0011] 其中，所述催化剂IA催化的硝基还原反应在氢气氛围室温下进行，搅拌至反应完 成。所述催化剂IB催化的亚胺形成反应在25-KKTC下进行，搅拌至反应完成。所述催化剂 1C催化的不对称催化反应在0_4(TC下进行，搅拌至反应完成。
[0012] 本发明方法中，对制备得到的手性螺环氧化吲哚利用手性HPLC测定其对映异构 体过量值。
[0013] 本发明方法中，所述硝基化合物如下化学式（1)表示：
[0015] 其中，R1、!?2是Η、烷基、苄基等，可以相同也可以不同，R3可以是烷基、烷氧基、卤素 基团、醋基、二氣甲基等，除此之外，η = 0、1、2、3。
[0016] 本发明方法中，所述靛红如下化学式（b)表示：
[0018] 其中，X是CH或N，R4是H、烷基、稀丙基、醋基、苄基等，R5是烷基、烷氧基、卤素基 团、醋基、二氣甲基等。
[0019] 本发明中，所述催化剂IA是可以还原硝基的催化剂，IB是可以催化酮亚胺形成的 布朗斯特酸催化剂，1C是包含布朗斯特酸官能团和布朗斯特碱官能团的催化剂。其中，所 述催化剂IA、IB、1C的用量相对于硝基化合物的用量分别为0. 1-20.0 mol%。
[0020] 本发明中，所述催化剂ΙΑ是钯碳、雷尼镍、盐酸铁粉、硫化钠、氯化铵锌粉、氯化亚 锡、氧化错裡等。
[0021] 本发明中，所述催化剂ΙΒ是对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸、三氯 乙酸、醋酸、苯甲酸、苯乙酸等。
[0022] 本发明中，所述催化剂1C是ICp IC2, IC3, IC4, IC5, IC6, IC7, ICS，IC9等，如以下化 学式（ICD-aCg)所示：
[0023]
[0024] 本发明提供一种从简单的硝基化合物出发制备具有光学活性的手性螺环氧化吲 哚的不对称催化的合成方法。本发明方法所用底物的普适性好，反应条件温和，操作简单， 合成效率高，并且本发明方法所用的手性催化剂廉价易得。
[0025] 在一个具体实施方案中，本发明三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚的合成方 法，即高对映选择性的手性螺环氧化吲哚的不对称催化的合成方法，包括以下具体步骤： (1)在反应瓶中依次加入催化剂IA、硝基化合物、溶剂，然后在氢气氛围室温下搅拌至反应 完成，接着依次加入催化剂IB、靛红、添加剂，在25-KKTC下搅拌至反应完成，随后在室温 下补加溶剂，再加入催化剂1C，最后在0-40°C下搅拌至反应完成；（2)通过柱层析分离得到 目标产物。具体地：在合适的反应瓶中，依次加入催化剂IA(wmol% )、硝基化合物（1. Oeq) 以及溶剂，然后在氢气氛围室温下搅拌至反应完成，接着依次加入催化剂IB (ymol % )、靛 红（X eq)以及添加剂，然后在指定温度下（如25-100°C)搅拌至反应完成，随后补加溶剂， 室温条件下加入手性催化剂IC(z mol% )，然后在指定温度下（如0-4(TC )搅拌至反应完 成。通过柱层析分离得到目标产物，并通过手性HPLC测定产物的对映体过量值。
[0026] 具体地，其反应路线如下所示：
[0027]
[0028] 其中，R1为Η、烷基或苄基；R2为Η、烷基或苄基；R 3为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基 或三氟甲基；R4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R 5为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲 基；X 为 CH 或 N;n = 0、1、2、3。
[0029] 本发明中，所述催化剂用量为IA(wmol% )、IB(ymol% )、IC(zmol% )，其中，w、y、 z分别为0. 1-20. 0之间的数值。
[0030] 本发明中，在催化剂1C催化的不对称催化反应步骤中，所用的添加剂可以为粉末 状的分子筛、硫酸镁、五氧化二磷、硅胶、硅藻土等；所述添加剂的用量为硝基化合物质量的 1-100 倍。
[0031] 本发明中，所用的溶剂为常见的有机溶剂，如甲苯、苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、 丙酮、甲醇、乙酸乙酯、乙腈等等；所述溶剂的用量是为每毫摩尔硝基化合物对应使用范围 为lmL至50mL。所述溶剂包括在硝基还原反应步骤中应用的溶剂、以及在所述亚胺形成反 应步骤中补加的溶剂等。
[0032] 本发明中，第一步的硝基还原反应可在室温下进行，第二步的亚胺形成反应可在 25_10(TC下进行，第三步的不对称催化反应可在0-40°C下进行。
[0033] 本发明中，所述硝基化合物如式（1)所示：
[0035] 其中，R1、R2是H、烷基、苄基等，可以相同也可以不同，R 3可以是烷基、烷氧基、卤素 基团、酯基、三氟甲基等，η = 0、1、2、3。本发明中所使用的硝基化合物可以按照参考文献 (Ε· Ε. Maciver，S. Thompson，Μ. D. Smith，Angew. Chem. Int. Ed. 2009,48,9979-9982)的方法 制备。
[0036] 本发明中，所述靛红为：
[0038] 其中，X是CH或N，R4是H、烷基、烯丙基、酯基、苄基等，R5是烷基、烷氧基、 卤素基团、酯基、三氟甲基等。本发明中所使用的靛红可以按照参考文献（a)N.H.Naik， T. D. Urmode, A. K. Sikder, R. S. Kusurkar, Australian Journal of Chemistry 2013, 66,1112-1114 ；b)M.Kritsanida, P. Magiatis, A.-L.Skaltsounis, Y.Peng, P. Li, L.P.Wennogle，Journal of Natural Products，2009, 72, 2199-2202.)的方法制备。
[0039] 本发明高对映选择性合成手性螺环氧化吲哚的方法，采用一锅法串联三步接力催 化的反应体系，其显著优点包括：本发明方法所用原料廉价易得，反应条件比较温和，操作 简单方便，避免了中间体的分离纯化，合成效率高，实现高收率高对映选择性地合成手性螺 环氧化吲哚类化合物。本发明方法所用底物的适用范围广，对一系列的底物都可以取得很 高的收率和对映选择性。
[0040] 本发明中，所述手性催化剂1C :是指布朗斯特酸官能团和布朗斯特碱官能团共同 存在于一个分子内的手性双功能催化剂。所述催化剂1C结构如以下所示，其中，布朗斯特 碱部分可以是叔胺或二级胺等；布朗斯特酸部分可以是单氢键给体、双氢键给体，也可以是 多氢键给体；另外手性骨架部分可以是手性二茂铁、手性联萘或手性金鸡纳碱等结构。
[0042] 本发明中，所用的催化剂均可以按照文献方法进行合成。比如1(^的合成方法， 是按照文献的方法（H. Brunner and P. Schmidt, Eur.J. Org.Chem. 2000,2122.)制备的， 从相应的生物碱类化合物出发制得相应的胺，然后通过进一步的反应制备相应的催化剂。 又如双功能催化剂IC 3的合成方法，是按照文献的方法（a)A. Berkessel, S. Mukherjee， T. Ν. Miiller, F. Cleemann, K. Roland, M. Brandenburg, J. -M. Neudorll, J. Lex, Org. Biomol. Chem. ,2006,4,4319 ；b)T. Okino, Y. Hoashi, T. Furukawa,