一种利培酮晶Ⅲ型物质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利培酮晶m型物质的制备方法，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002] 利培酮在化学结构上属于苯并异恶唑衍生物，其化学名称为3-[2-[4-(6_氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮，其分子式为C23H27FN4O2,其结构式如下：
[0004] 利培酮1984年由比利时扬森制药公司开发，商品名为"维思通"（Risperdal)。主要 用于治疗急性和慢性精神分裂症，特别是对阳性及阴性症状及其伴发的情感症状(如焦虑、 抑郁等)有较好的疗效。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状。对于急性期治疗有效的患 者，在维持期治疗中，利培酮可继续发挥其临床疗效。
[0005] 中国专利CN2011101283971提供了 一种利培酮晶ΙΠ型物质的制备方法，采用丙酮 与正丁醇、吡啶、异丙醇、乙腈混合溶剂溶解后重结晶制备晶m型利培酮，研究发现晶m型 利培酮作为活性成分开发的产品经口服后的生物学吸收作用，较晶I型和晶π型利培酮来 说具有更好的优势作用。但是在制备过程中使用了有毒的丙酮、吡啶、乙腈等的溶剂，给生 产人员带来一定的危害。
【发明内容】
[0006]本发明为解决上述【背景技术】中的问题提供一种利培酮晶m型物质的新的制备方 法，该方法使用溶剂安全无毒，所得产物纯度更高。
[0007] 本发明为进一步解决上述【背景技术】中的问题提供一种利培酮晶m型物质的制备 方法，利培酮晶m型物质的制备过程为：ι.纯化:将利培酮粗品、水、乙醇、丙二醇、吸附剂混 合，在5~60°C下保温10~60分钟，然后趁热过滤除去吸附剂;选用乙醇和丙二醇与水混合 组成的体系可以很好的分散利培酮粗品;所述纯化过程物料的重量比为利培酮粗品：水:乙 醇:丙二醇:吸附剂=1:5~10:3~6:0 · 3~0 · 6:0 · 005~0 · 03。
[0008] 2.脱溶剂:第一步，迅速将所得滤液置于-40~-25°C下预冷冻3~10小时;第二步 升温至-23~-15°C条件下维持1~4小时；第三步，升温至-10~0°C下维持1~4小时；第四 步，升温至10~30°C下维持2~6小时;第五步，升温至40~80°C下维持2~4小时制备获得利 培酮晶ΙΠ 型物质，使用粉末X射线衍射表征，2Θ角在21.5°、25.0°、27.5°、33.0°出现特征峰。
[0009] 更进一步，优选地物料的重量比为利培酮粗品：水：乙醇：丙二醇:吸附剂=1:7~ 8:3.5~4.5:0.35~0.45:0.008~0.02。
[0010] 更进一步，优选地物料的重量比为利培酮粗品：水：乙醇:丙二醇:吸附剂= 1:7.5: 4：0.4：0.01〇
[0011] 更进一步，所述吸附剂为硅藻土和/或分子筛，优选为分子筛，分子筛可以更好的 吸附利培酮粗品中的杂质。
[0012] 更进一步，所述纯化过程优选为在10~50°C下保温20~50分钟，优选为在40°C下 保温30分钟，利培酮完全溶解，吸附剂吸附杂质效果最好。
[0013] 更进一步，脱溶剂过程中，第一步预冷冻温度优选为-30°C，预冷冻时间优选为6小 时；第二步升温优选为_20°C，3小时；第三步升温优选为-5°C，3小时；第四步升温优选为20 °C，4小时;第五步升温优选为65°C，3小时。
[0014] 更进一步，脱溶剂过程中的升温过程升温速率为5°C/min。
[0015] 除了上面所描述的本发明解决的技术问题、构成技术方案的技术特征以及由这些 技术方案的技术特征所带来的优点之外，本发明所能解决的其他技术问题、技术方案中包 含的其他技术特征以及这些技术特征所带来的优点，将作进一步详细的说明。
[0016] 本发明具有的优点和积极效果是：由于本发明采用如上技术方案，即采用水与乙 醇和丙二醇的混合溶剂进行利培酮粗品的提纯，溶剂无毒，可回收循环使用，绿色环保、节 约成本，另外采用控制升温速率的方式，采用阶段性升温来控制结晶和干燥，可以很好的控 制晶粒的生长和晶型的形成，所得晶ΙΠ 型利培酮纯度可达99.59%。
【具体实施方式】
[0017] 下面对本发明的【具体实施方式】作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施 方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明 各个实施方式中涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0018] 实施例1
[0019] 利培酮粗品100g，水750g，乙醇400g，丙二醇40g，分子筛10g，混合后搅拌下，升温 至40°C下，保温30分钟，趁热过滤除去分子筛，然后将所得滤液置于-30°C下预冷冻6小时， 升温至-20°C维持3小时，升温置-5°C维持3小时，再升温至20°C维持4小时，最后升温至65°C 维持3小时，升温速率设定为为5°C/min，所得晶ΙΠ 型利培酮纯度为99.59%。
[0020] 实施例2
[0021] 利培酮粗品100g，水700g，乙醇350g，丙二醇45g，硅藻土8g，混合后搅拌下，5°C下， 保温60分钟，过滤除去硅藻土，然后将所得滤液置于-40°C下预冷冻10小时，升温至_23°C维 持4小时，升温置0°C维持1小时，再升温至30°C维持2小时，最后升温至80°C维持2小时，升温 速率设定为为5°C/min，所得晶ΙΠ 型利培酮纯度为99.16%。
[0022] 实施例3
[0023] 利培酮粗品100g，水800g，乙醇450g，丙二醇35g，硅藻土20,混合后搅拌下，60°C 下，保温10分钟，过滤除去硅藻土，然后将所得滤液置于-25°c下预冷冻3小时，升温至-15°c 维持1小时，升温置_l〇°C维持4小时，再升温至10°C维持6小时，最后升温至40°C维持4小时， 升温速率设定为为5°0/11^11，所得晶111型利培酮纯度为99.25%。
[0024] 实施例4
[0025] 利培酮粗品100g，水500g，乙醇300g，丙二醇60g，分子筛5g，混合后搅拌下，升温至 40°C下，保温30分钟，趁热过滤除去分子筛，然后将所得滤液置于-30°C下预冷冻6小时，升 温至-20°C维持3小时，升温置-5°C维持3小时，再升温至20°C维持4小时，最后升温至65°C维 持3小时，升温速率设