一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用图
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方 法和用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤发生、发展密切相关的关键蛋白，通过化学手段 选择性作用于信号蛋白，杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为:特异性高，选 择性强，毒副作用相对于传统化疗药物低;联合用药时，可加强传统化疗的疗效;靶向抑制 剂药物临床上容易产生耐药而使治疗药物失效。
[0003] 肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为16.8%，2010年 肺癌的发病率和病死率居我国所有恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病 理类型中的85%，非小细胞肺癌病因复杂，多基因、多靶点调控且易突变产生耐药。非小细 胞肺癌治疗药物主要有传统化疗药物铂类、紫杉醇类，抗体类，新生血管抑制剂和靶向抑制 剂等，但是随着临床上还是有大量的突变引起的耐药病人出现，因此发现和寻找抗耐药的 非小细胞肺癌治疗药物仍是目前工业界的一个热门领域。近年来，美国F D A相继批准了 多个A LK抑制剂，如克唑替尼、色瑞替尼等，以及目前正处于临床后期阶段的第三代EG F R抑制剂，如A Z D9291，C 01686等，但是目前这类药物仍然存在疗效不佳，或者选择 性不高等问题，因此迫切需要发现和寻找一类具有较高选择性，并且对耐药突变具有较高 活性的新型作用机制的治疗药物。
【发明内容】
[0004] 本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新型的激酶抑制剂，用于制备肿瘤治 疗药物。
[0005] 解决上述技术问题的方案如下： 具有式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变 异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
式中： Rl，R2各自独立地选自下组:氢、卤素，氰基、取代羰基、取代或未取代的C1-C6烷基，C3- C8环烷基;优选地，R1为氢，氟，氯，三氟甲基，氰基；R2为氢，氟，氰基； R3选自下组:氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基;优选为氢； R4、R5、R6和R7分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷基， 并且其中任意两个基团可以形成3-10元的环系；优选地，R4，R5，R6，R7独立地选自氢， 甲基； M1、M2各自独立地选自：CRa或N，并且其中至少有一个为N;Ra为H、卤素、氰基、取代或未 取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基;优选地，R a为Η ; L选自下组:无或连接基团； W选自下组:取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基或链炔基、取代 或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、5-10元的芳香基或杂芳基、取代羰 基、取代磺酰基、取代或未取代的氨基，其中，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子:Ν、 0、S、Ρ或Β;优选地，W为哌啶基，哌嗪基，吡唑基，高哌嗪基等； 上述的任一"取代"指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、ΟΗ、 NH2、CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8 烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰 基、未取代或卤代的5~8元芳基、未取代或卤代的5~8元杂芳基、未取代或卤代的4~8元饱 和杂环或碳环;其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子:N、0或S，所述的杂环包含 1-3个选自下组的杂原子:N、0或S。
[0006] 本发明的另一目的是提供一种治疗肿瘤的药物组合物。实现上述目的的技术方案 如下： 一种治疗肿瘤的药物组合物，其由上述通式（I)所示的二取代芳香氨基吡啶或嘧啶类 化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、 多晶型物或前药与药学上可接受的载体组成。
[0007] 本发明的另一目的是提供一种上述化合物的用途。实现上述目的的技术方案如 下： 所述通式(I)所示的二取代芳香氨基吡啶或嘧啶类化合物，或其药学上可接受的盐、或 其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药在制备预防或治疗 抗肿瘤药物中的应用。
[0008] 所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺 癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠道间质瘤、白血病、淋巴癌、鼻咽癌等中的任一种。
[0009] 本发明涉及具有通式（I)结构特征的化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能选 择性作用于EGFR L858R/T790M等突变和ALK阳性的肺癌细胞，并且比对野生型EGFR肺癌细 胞作用强10-100倍，是一类全新作用机制的肺癌治疗药物。
[0010]应理解、在本发明范围内中、本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅、在 此不再一一累述。
[0011]
【具体实施方式】
[0012] 本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现 其具有较好的EGFR突变体及ALK激酶抑制活性。且所述的化合物在极低浓度（可低至< 100nmol/L)下，即对一系列EGFR突变体及ALK激酶产生抑制作用，抑制活性相当优异，因而 可以用于治疗与EGFR激酶突变或ALK融合蛋白引起的相关疾病如肿瘤。基于上述发现，发明 人完成了本发明。
[0013] 术语 除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员 通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过 引用方式整体并入本文。
[0014] 应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任 何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中 另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形 式。还应注意，除非另有说明，否则所用"或"、"或者"表示"和/或"。此外，所用术语"包括"以 及其它形式，例如"包含"、"含"和"含有"并非限制性。
[0015] 可在参考文献（包括Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED. 〃 Vols. A (2000) and B (2001)，Plenum Press, New York)中找到对标准化学术语 的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS 光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和 药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、 制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明， 或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书 中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上 述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结 构部分和化合物。
[0016] 当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左 书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH20-等同于-0CH2-。
[0017] 本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限 制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手 册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
[0018] 在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子 总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳 原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
[0019] 除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则 以下术语具有如下所示的含义。
[0020] 在本申请中，术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。
[0021] "羟基"是指-OH基团。
[0022] "羟基烷基"是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
[0023] "羰基"是指-C(=0)_基团。
[0024] "硝基"是指-N02。
[0025] "氰基"是指-CN。
[0026] "氨基"是指-NH2。
[0027] "取代的氨基"是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷 基取代的氣基，例如，单烷基氣基、^烷基氣基、烷基醜氣基、芳烷基氣基、杂芳烷基氣基。
[0028] "羧基"是指-C00H。
[0029] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团 中），术语"烷基"意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1 至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基 团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙