酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸 盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈 酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸 盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨 基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
[0047] "药学上可接受的碱加成盐"是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用 的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵 盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁 盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐:伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包 括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三 乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙 醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、 甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙 胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法 制备。
[0048] "多晶型物"是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不 同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发 明旨在包括各种晶型及其混合物。
[0049] 通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语"溶剂化 物"是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是 水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以 以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以 及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保 留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从 溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
[0050] 本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语"前药"表示可在生理学条件 下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语"前药"是指 本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有 活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的 母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶 解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制 备方法可参照Saulnier, M. G·，et al·，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994，4，1985-1990;Greenwald， R. B·， et al·， J. Med. Chem. 2000， 43， 475〇
[0051] 在本申请中，"药物组合物"是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活 性化合物输送至哺乳动物(例如人）的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物 组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0052] 本文所用术语"药学上可接受的"是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的 物质（如载体或稀释剂），并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应 或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
[0053] 在本申请中，"药学上可接受的载体"包括但不限于任何被相关的政府管理部门许 可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染 料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0054] 本发明所述"肿瘤"，"细胞增殖异常相关疾病"等包括但不限于白血病、胃肠间质 瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列 腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素 瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
[0055] 本文所用术语"预防的"、"预防"和"防止"包括使病患减少疾病或病症的发生或恶 化的可能性。
[0056] 本文所用的术语"治疗"和其它类似的同义词包括以下含义： (i) 预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症， 但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时； (ii) 抑制疾病或病症，即遏制其发展； (iii) 缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退;或者 (iv) 减轻该疾病或病症所造成的症状。
[0057] 本文所使用术语"有效量"、"治疗有效量"或"药学有效量"是指服用后足以在某种 程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果 可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治 疗的"有效量"是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物 的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
[0058] 本文所用术语"服用"、"施用"、"给药"等是指能够将化合物或组合物递送到进行 生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注 射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注）、局部给药和经直肠给药。本领域 技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed. ; Pergamon; and Remington's， Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施 用。
[0059] 本文所使用术语"药物组合"、"药物联用"、"联合用药"、"施用其它治疗"、"施用其 它治疗剂"等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分 的固定和不固定组合。术语"固定组合"是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用 至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语"不固定组合"是指以单独实体的形 式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少 一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
[0060] 本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需 要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包 括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基（例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲 硅烷基或三甲基甲硅烷基）、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔 丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(0)_R"（其中R"为烷基、芳基或芳烷基）、 对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
[0061] 保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保 护基的使用详述于Greene, T. W.与P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999)，4th Ed.，Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
[0062] 下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条 件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量 份数。
[0063] 实施例制备通用方法：
氮气保护下，3-胺基苯基氨基甲酸叔丁酯（2.1克，10毫摩尔），三乙胺（1.2克，12毫摩 尔)溶于THF(20毫升），干冰丙酮浴冷却至-70°C，滴加丙烯酰氯(0.99克，11毫摩尔），混合物 自然升温至室温搅拌8小时。减压浓缩除去大部分THF，残余物加入水(20毫升），用乙酸乙酯 (20毫升X 3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(浅 灰色固体，1.6克，粗品）。LCMS (ESI) m/z: 263 (M+1).
0 °C下，往实施例1A( 1.6克，约6毫摩尔）的二氯甲烷(20毫升)溶液中滴加三氟乙酸(5 毫升），滴加完毕后，混合物在20 °C下搅拌1小时。减压蒸除大部分溶剂和剩余的三氟乙酸， 得到标题化合物的三氟乙酸盐(棕色油状体，2.1克，粗品）。LCMS (ESI) m/z: 163 (M+1).
0 °C下，固体2,3_二氢苯并呋喃-7-胺(5克，37毫摩尔)溶解于DMF(60毫升）中，分批加 入NBS(7.2克，41毫摩尔），搅拌10分钟