一种制备cdk46激酶抑制剂帕博西尼的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，包括以下步骤：1)将式(I)所示的化合物N?环戊基?5?甲基?2?[[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]氨基]?6?溴吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮在溴化亚铜和叔丁醇钾存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成式(II)所示的化合物N?环戊基?5?甲基?6?乙炔基?2?[[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]氨基]吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮；2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N?环戊基?5?甲基?6?乙炔基?2?[[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]氨基]吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼；该方法开辟了制备帕博西尼的新途径，条件温和，收率高。
【专利说明】
一种制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法
技术领域
[0001]本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方 法。
【背景技术】
[0002 ]帕博西尼(Palbociclib)，是由辉瑞公司开发的全球首个⑶K4/6激酶抑制剂，用于 雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。帕博 西尼的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮，具体结构如下：
[0003]
[0004] 102008032157公开了一种帕博西尼的合成方法，该方法以2,4-二氯-5-溴和环戊 基胺为起始原料经过七步得到目标产物，具体合成路线如下：
[0005]
[0006]该合成方法路线长，其中第5步反应存在C1与Br的竞争反应，收率不高并且纯化困 难，反应条件要求也及其严格，另外，该方法两次Heck反应，贵重金属钯催化剂的使用也大 大提尚了生广成本。
[0007] CN104447743B公开了一种帕博西尼的制备方法，该方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲 酯和丙二腈作起始原料，经环合、与卤代环戊烷亲核反应、然后与N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍缩合，然后在硒酸钠存在下繁盛脱氢反应制得帕博西尼。尽管该方法为制备帕博西尼 提供了新的途径，但是该方法的总体收率还是较低，这主要是由于第三步与N-[5-(l-哌嗪 基)-2-吡啶基]胍缩合收率较低、反应时间长，另外该方法脱氢反应使用了剧毒硒酸钠，不 宜大规模生产，以及不利于劳动者的健康。
[0008] 因此，本领域亟需一种简单、条件温和并且收率高的制备帕博西尼的方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种新的制备帕博西尼中间体 的方法，该方法简单、条件温和，收率较高，特别适合工业化规模生产。
[0010] 本发明的发明人在研究中发现，在帕博西尼的制备过程中，可以采用与三甲基硅 烷基乙炔接炔基，然后通过水解的方法得到乙酰基，该方法避免了使用贵重金属且条件苛 刻的heck反应以及使用有毒试剂催化脱氢，条件温和，总体收率较高，同时也避免了重金属 在产物中的残留，从而完成了本发明。
[0011] 为了实现上述目的，本发明提供一种制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，该方 法包括以下步骤：
[0012 ] 1)将式（I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2- [ [ 5- (1 -哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]- 6_溴吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮在碘和碳酸铯存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成式 (II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_ 酮；
[0013] 2)将步骤1)得到的式（II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西 尼；
[0014]
[0015] 优选地，N-环戊基-5-甲基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2， 3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、溴化亚铜、叔丁醇钾的摩尔比为1:1.2~2.5:0.4 ~0·7:1·5~3〇
[0016] 优选地，N-环戊基-5-甲基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2， 3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、溴化亚铜、叔丁醇钾的摩尔比为1:1.5~1.8:0.4 ~0·5:2~3〇
[0017]优选地，步骤1)反应的条件包括:反应温度为55~65°C，反应的溶剂为THF。该条件 下，步骤1)的反应3~4小时即可完成。
[0018] 尽管本发明的反应在普通条件下即可反应，为了避免空气等对反应得影响，优选 情况下，步骤1)的反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
[0019] 在本发明中步骤2)的水解反应，对于酸性溶液并没有特别的限定，例如5~15重 量％的硫酸水溶液。优选地，步骤2)水解的条件包括:反应温度为70~80°C，水解的催化剂 为AuCl，AuCl的用量为N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮重量的2~5%。在本发明的条件下，水解的反应2~3小时即可 完成。
[0020] 在本发明中，本发明所使用的起始原料式（I)所示的化合物可以商购得到或者根 据现有技术制备得到，例如可以根据W0200832157或者W02014128588中的制备方法制备。
[0021] 在本发明中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，可以根据实际试验确定，例 如每lg投料量加入1~l〇ml溶剂。
[0022]本发明所指的室温是指25°C±5°C。
[0023]在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%〇
[0024]具体地，本发明的合成路线如下：
[0025
[0026] 本发明提供了一种制备帕博西尼的新途径，避免使用贵重金属或者有毒脱氢试剂 等，反应条件温和，总体收率也较高，更加适合工业化生产。
[0027] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0029] 实施例1
[0030] 一种制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，该方法包括以下步骤：
[0031] 1)氮气保护下，将式（I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡 啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮48.4g(100mmol)在溴化亚铜5.7g(40mmol) 和叔丁醇钾28g(250mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔16.7g(170mmol)在THF中55°C反应3 小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式（II)所示的化合物N-环戊 基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮 34.4g，收率为80.2 %，纯度99.90 % (HPLC面积归一法）。
[0032] 2)将步骤1)得到的式（II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1- 哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮20g加入到酸性水溶液（10 %硫酸 水溶液）中在AuCIO. 8g催化下75 °C水解2小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓缩，水洗， 甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼18.5g，收率为88.7 %，纯度99.98 % (HPLC面积归一法）。
[0033]
[0034] 实施例2
[0035] 一种制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，该方法包括以下步骤：
[0036] 1)氮气保护下，将式（I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2_吡 啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮48.4g(100mmol)在溴化亚铜5.7g(40mmol) 和叔丁醇钾28g(200mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔17.7g(180mmol)在THF中65°C反应4 小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式（II)所示的化合物N-环戊 基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮 34.2g，收率为79.7 %，纯度99.90 % (HPLC面积归一法）。
[0037] 2)将步骤1)得到的式（II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1- 哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮20g加入到酸性水溶液（15 %硫酸 水溶液）中在AuCl 0.6g(3 % )催化下80°C水解3小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓 缩，水洗，甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼18.6g，收率为89.1 %，纯度99.91 % (HPLC面积归 一法)。
[0038] 实施例3
[0039] 一种制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，该方法包括以下步骤：
[0040] 1)氮气保护下，将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡 啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-(1]啼啶-7(8!〇-酮48.4〖（10〇1111]1〇1)在溴化亚铜7.2〖(5〇1111]1〇1) 和叔丁醇钾33.7g(300mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔14.7g(150mmol)在THF中60°C反应 3小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式（II)所示的化合物N-环戊 基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮 33.9g，收率为78.9 %，纯度99.90 % (HPLC面积归一法）。
[0041] 2)将步骤1)得到的式（II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1- 哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮20g加入到酸性水溶液（10 %硫酸 水溶液）中在AuCl 1.0g(5% )催化下70°C水解3小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓缩， 水洗，甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼18.0g，收率为86.4 %，纯度99.91 % (HPLC面积归一 法)。
[0042] 实施例4
[0043] 一种制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，该方法包括以下步骤：
[0044] 1)氮气保护下，将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2_吡 啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-(1]啼啶-7(8!〇-酮48.48(10〇1]11]1〇1)在溴化亚铜1(^(7〇1]11]1〇1) 和叔丁醇钾16.8g(150mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔24.6g(250mmol)在THF中55°C反应 4.5小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式（II)所示的化合物N-环 戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8!1)-酮32.4g，收率为75.4 %，纯度99.90 % (HPLC面积归一法）。
[0045] 2)将步骤1)得到的式（II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)_酮20g加入到酸性水溶液(5 %硫酸水 溶液）中在AuCIO. 4g(2 % )催化下70 °C水解3.5小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓缩， 水洗，甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼18.2g，收率为87.6 %，纯度99.84% (HPLC面积归一 法)。
[0046] 实施例5
[0047] 一种制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，该方法包括以下步骤：
[0048] 1)氮气保护下，将式（I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡 啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮48.4g(100mmol)在溴化亚铜5.7g(40mmol) 和叔丁醇钾22.4g(200mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔11.8g(120mmol)在THF中65°C反应 3.5小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式（II)所示的化合物N-环 戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8!1)-酮32.5g，收率为75.6 %，纯度99.90 % (HPLC面积归一法）。
[0049] 2)将步骤1)得到的式（II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮20g加入到酸性水溶液（10 %硫酸 水溶液）中在AuCIO. 6g(3% )催化下80°C水解3小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓缩， 水洗，甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼17.8g，收率为85.6 %，纯度99.87 % (HPLC面积归一 法)。
[0050] 实施例6
[0051 ]如实施例1中制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，所不同的是，在步骤2)中，不 使AuCl，得到帕博西尼11.0g，收率为53.2%，纯度87.91 % (HPLC面积归一法）。
[0052] 对比例1
[0053]如实施例1中制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，所不同的是，在步骤1)中，不 使用溴化亚铜和叔丁醇钾，得式（II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2_吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮6.68，收率为15.3%。
[0054] 对比例2
[0055] 如实施例1中制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，所不同的是，在步骤1)中，不 使用溴化亚铜，得式（II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-(1]啼啶-7(8!〇-酮21.98，收率为51.0%，纯度94.09%(!^(：面积 归一法）
[0056] 对比例3
[0057]如实施例1中制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，所不同的是，在步骤1)中，使 用相同摩尔量的碳酸钾替代叔丁醇钾，得式（II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔 基-2-[ [5-(1-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮28.2g，收率为 65 · 7 %，纯度97 · 32 % (HPLC面积归一法）。
[0058] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0059] 另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种制备CDK46激酶抑制剂帕博西尼的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： 1) 将式（I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮在溴化亚铜和叔丁醇钾存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生 成式（Π )所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基] 吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮； 2) 将步骤1)得到的式（II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(l-哌嗪 基)-2-吡啶基]氨基]啦啶并[2，3-d ]啼啶-7 (8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼；2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、溴化亚铜、叔丁醇 钾的摩尔比为1:1.2~2.5:0.4~0.7:1.5~3。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，N-环戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、溴化亚铜、叔丁醇 钾的摩尔比为1:1.5~1.8:0.4~0.5:2~3。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)反应的条件包括:反应温度为55~ 65°C，反应的溶剂为THF。5. 根据权利要求1-3中所述的方法，其特征在于，步骤2)水解的条件包括:反应温度为 70~80°C，水解的催化剂为AuCl，AuCl的用量为N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌 嗪基)-2_吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮重量的2~5%。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的反应在保护气体中存在，所述保 护气体为氮气、氦气或氩气。
【文档编号】C07D471/04GK106008499SQ201610319207
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月13日
【发明人】王传秀
【申请人】青岛云天生物技术有限公司