Flt3激酶的新型抑制剂及其用图
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种新型FLT3激酶抑制剂化合物、包括该化合物的药物组合物、以及 使用这些化合物和组合物来降低或抑制细胞或受试者的FLT3激酶和/或突变型FLT3激酶活 性以及在受试者中预防或治疗细胞增殖性病症和/或FLT3相关病症的用途和方法。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶是信号转导途径的酶组分，其催化ATP的末端磷酸酯转移到蛋白质的酪 氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。在哺乳动物中正常或突变的蛋白激酶的超量表达或 不当表达已经成为广泛研究的主题，并且已经证明在许多疾病的发展中起到重要作用，所 述疾病包括糖尿病、血管生成、银肩病、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥 样硬化、心血管疾病和癌症。总之，蛋白激酶的抑制剂在治疗人类和动物疾病中有特殊的应 用。
[0003] FLT3(Fms_like tyrosine kinase 3)即FMS样酪氨酸激酶3,与c_Kit、c_FMS和 FOGFR同属于III型受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase III，RTK III)家族成员， 其蛋白结构包括5个免疫球蛋白（Ig)样结构域组成的胞外区，1个跨膜区，1个近膜区（JM)， 以及胞内由激酶插入区分隔而成的2个酪氨酸激酶(TK)区（S · D · Lyman等，Oncogene，1993， 8,815-822)。1996年首先在AML细胞中发现了FLT3突变，其突变类型是内部串联重复(FLT3/ ITD)。近年来，许多研究已经证实FLT3的激活突变在AML的发生及疾病的进展中起到十分重 要的病理作用。具有FLT3/ITD激活突变的AML患者通常具有外周血白细胞计数高，临床预后 较差，易复发等独特的临床特征，并且由于FLT3激活突变的检测方法简单易行，故越来越多 的研究者致力于将FLT3发展成为AML的常规检测手段用来指导AML患者的治疗和预后的判 断以及作为微小残留白血病的检测手段，并将其作为白血病患者化疗药物的又一新的靶 点。
[0004] 血液学恶性肿瘤是身体的血液形成和免疫系统、骨髓和淋巴组织的癌症。尽管在 正常的骨髓中，FLT3表达只限于早期祖细胞，但在血液学恶性肿瘤中，FLT3以高水平表达或 者FLT3突变引起不受控制的FLT3受体和下游分子通道诱导、可能的RAS活化。血液学恶性肿 瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤）、霍奇金病（也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤一一 例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性粒细胞白血病或急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒 细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性嗜中性细胞 白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、退行发育性大细胞性淋巴瘤(ALCL)、成人T细 胞ALL、伴有三谱系（trilineage)脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、混合型谱系白血病 (MLL)、脊髓发育不良综合征(MDSs)、骨髓增生异常(MPD)、多发性骨髓瘤(丽)和脊髓肉瘤 (Kottaridis，P.D.，R.E.Gale等人，FLT3 mutations and leukaemia,British Journal of Haematology ,2003,122(4) :523-38;Ansari-Lari，Ali等人，FLT3mutations in myeloid sarcoma,British Journal of Haematology,2004,126(6):785-91.)〇
[0005] 现已证实FLT3的激活突变主要有两种：内部串联重复（internal tandem duplication, ITD)和活化环中的点突变（point mutation in the activation loop,TKD 点突变KFLT3的这两种激活突变均能引起FLT3发生自动磷酸化进而导致FLT3发生配体非 依赖性的组成性激活，进一步激活其下游异常的信号转导，从而起到促进增殖和抑制凋亡 的作用，使得具有此突变表型的白血病患者临床预后较差。
[0006] 目前对FLT3及突变型FLT3的靶向抑制成为研究热点，主要为开发小分子酪氨酸激 酶抑制剂，通过与FLT3酪氨酸激酶竞争ATP结合位点而抑制其活性。目前已经进入临床的抑 制FLT3的激酶抑制剂有AC220等。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种新型FLT3激酶抑制剂，其包括式（I)的化合物或其药学可接受 的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物、或前药：
[0009]其中：
[0010] m为选自1或2的整数；
[0011] η为选自0-4的整数；
[0012] X为Ν或CH，且当X为Ν时，Υ为化学键，当X为CH时，Υ为ΝΗ;
[0014] R选自氨基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基、未取代 的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个 独立的R1取代的C1-C8卤代烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子 任选被R2取代的C1-C8氨基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氰 基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8羟基烷基、未取代的或碳原 子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷氧基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1 取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1 取代的芳基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的杂芳 基、氨基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基甲酰基、未取 代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选 被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基甲酰基、未取代的或碳原 子任选被1至3个独立的R1取代的芳基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取 代的C1-C8烷基氨基(C1-C8)烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8 烷基(C3-C6环烷基）、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C6环烷基(C1-C8 烷基）、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基 (C3-C6杂环烷基）、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代 的C3-C6杂环烷基(C1-C8烷基）、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷 基(芳基）、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8 烷基(杂芳基）、以及未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氨基烷基(氨基 甲酰基）；
[0015] R1选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳 基、杂原子任选被R2取代的杂芳基、C1-C8烷氧基羰基、杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基 (杂芳基）、和杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基）；
[0016] R2选自氨基保护基、C1-C8烷基、和C1-C8烷氧基羰基。氨基保护基独立地选自叔丁 氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9_芴甲氧羰基(FM0C)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
[0017] 在一些实施例中，η优选为1或2。
[0019]在一些实施例中，R优选选自取代的或未取代的C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、和新戊基等）、C1-C4卤代烷基（如氯代甲 基、三氟甲基、三氯甲基、氯代乙基、溴代乙基、三氟乙基、三氟乙基、氯代丙基、溴代丙基、氯 代丁基、和溴代丁基等）、C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基等）、氨基、氨基 甲酰基、C1-C6氨基烷基(如任一碳原子被氨基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且N 任选被R2例如C1-4烷基和氨基保护基取代）、杂芳基(如吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、和苯并 二噁茂基等，且碳原子任选被氨基取代）、C3-C6杂环烷基(如哌嗪基、和哌啶基等、且N原子 任选被C1-C4烷基和C1-C4烷氧基羰基取代）、芳基(如苯基，且碳原子任选被C1-C4烷氧基羰 基、对甲基（哌嗪基）甲基取代）、C1-C4氰基烷基（例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、和氰 基丁基等）、二(C1-C4烷基)-N-(Cl-C4)烷基（如二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二甲氨基乙 基、二乙氨基乙基、二甲氨基丙基、和二甲氨基丁基等）、C1-C6羟基烷基(如任一碳原子被羟 基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且碳原子任选被氨基取代）、C1-C4烷基(C3-C6 杂环烷基）（如吗啉基甲基、哌嗪基甲基、和哌嗪基乙基等，且N原子任选被C1-C4烷基取代）、 C1-C4烷基(C3-C6环烷基）（如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丙基乙基、环丁基乙 基、环戊基乙基、环丙基丙基、和环丙基丁基等）、C1-C4氨基烷基(氨基甲酰基）（如任一碳原 子被氨基取代的乙基(氨基甲酰基）、和丙基(氨基甲酰基)等）、C1-C4烷基(杂芳基）（如碳原 子任选被氨基取代的咪唑乙基、吲哚乙基、咪唑丙基、和吲哚丙基等）、和C1-C4烷基（芳基） (如碳原子任选被氨基、羟基取代的苯甲基、苯乙基、和苯丙基等）。
[0020]在一些实施方式中，m为1，且X为N，Y为化学键，本发明的化合物由式(II)表示：
[0022] 其中，n、Z和R如上文所定义。
[0023]在又一实施方式中，m为2，且X为N，Y为化学键，本发明的化合物由式(III)表示：
[0025]其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，η优选为1。
[0026]在另一实施方式中，m为2，且X为CH，Υ为ΝΗ，本发明的化合物由式（IV)表示：
[0028] 其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，η优选为1。
[0029] 在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种本文提 供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接 受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
[0030] 在又一方面，本发明提供一种本发明的式(I)、（II)、（III)或（IV)化合物或其药学 可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药的制备方法。
[0031 ]在又一方面，本发明涉及式（I)、（II )、（III)或（IV)化合物或其药学可接受的盐、 溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药在体内或体外降低或抑制FLT3激酶和/或突变型 FLT3激酶活性的用途。
[0032]在又一方面，本发明涉及式（I)、（II )、（III)或（IV)化合物或其药学可接受的盐、 溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药、或包括式(I )、（II )、（III)或(IV)化合物的药物组 合物在制备用于治疗细胞增殖性病症和/或FLT3相关病症的药物中的用途。
[0033] 特别地，所病病症响应于FLT3或突变型FLT3激酶抑制。FLT3突变包括ITD突变和 TKD点突变，尤其是FLT3/ITD突变。
【附图说明】
[0034] 图la至If分别示出化合物22、化合物77及化合物84在MV 4-11及M0LM-14细胞中对 FLT3相对密切相关的蛋白及相关信号通路的影响。
[0035]图2a至2c分别示出本发明的化合物对FLT3、FLT3/ITD及BTK蛋白激酶的体外抑制 活性(酶活)检测结果。
[0036] 图3a至3b示出化合物22和化合物84分别对MV4-1UM0LM-13细胞株的细胞凋亡的 影响。
[0037]图4a至4b示出化合物22和化合物84对MV4-11细胞株的细胞周期分布的影响。
[0038]图5a至5b示出化合物22和化合物77在M0LM-14细胞肿瘤移植小鼠模型中的肿瘤抑 制效果。
【具体实施方式】
[0039]
[0040] SF另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技 术人员一般理解相同的含义。
[0041] 除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、匪R、HPLC、蛋白质化学、生 物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析 化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本 领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一 般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
[0042] "烷基"是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价 基团或双价基团（即亚烷基）。在本发明中，烷基优选是具有1-6个碳原子的"低级烷基"。典 型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
[0043] "烷氧基"是指-0-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
[0044] "烷氧基烷基"是指本文定义的烷基被本文定义的烷氧基取代。
[0045]本文使用的术语"氰基"是指式-CN基团。
[0046] 术语"氨基"是指基团-NH2。
[0047] 术语"烷基氨基"是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基，具体是指基 团-NRR '，其中R和R '各自独立地选自氢或低级烷基，条件是-NRR '不是-NH2。本文的术语"芳 烷基氨基"是指其中R是低级芳烷基且R'是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基的基团-NRR'。 术语"氨基烷基"是指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语"羟烷基"或"羟基 烷基"是指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。术语"氰基烷基"是指进一步被一 个或多个氰基取代的烷基取代基。术语"烷基羰基"是指进一步被一个烷基取代的羰基。术 语"烷基羰基烷基"是指进一步被一个烷基羰基取代的烷基。术语"烷氧基羰基"是指进一步 被个烷氧基取代的幾基。烷基氣基、氣基烷基、羟基烷基、氛基烷基、烷基幾基、烷基幾基 烷基、以及烷氧基羰基中的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0048] "烷基氨基烷基"是指本文定义的烷基被本文定义的烷基氨基取代。
[0049]术语"芳香基"是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是 整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术 语"芳香基"包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或"杂芳基"或"杂芳香基"）基团（例如吡 啶）。该术语包括单环或稠环多环（即共用相邻的碳原子对的环)基团。
[0050] 本文使用的术语"芳基"是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环 可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但 不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团（即 亚芳基）。
[0051] "烷基(芳基)"或"芳烷基"是指本文定义的烷基被本文定义的芳基取代。非限制性 的烷基(芳基)包括苄基、苯乙基等。
[0052] 术语"环烷基"是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-8个环原子 的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团（例如亚环烷基）。在本发明中，环烷 基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的"低级环烷基"。
[0053] "烷基(环烷基)"或"环烷基烷基"是指本文定义的烷基被本文定义的环烷基取代。 非限制性的烷基(环烷基)包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
[0054] 本文使用的术语"杂烷基"是指本文定义的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂 原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部 的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
[0055] 术语"杂芳基"是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含Ν "杂芳 基"部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基 团或双价基团（即亚杂芳基）。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、 三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹 啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚 基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯 并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
[0056] 本文使用的术语"杂环烷基"是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自 氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环 烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胶、环硫代亚 胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁 英、1，4_二噁烷、哌嗪、1，3_氧硫杂环己烷、1，4_氧硫杂环己二烯、1，4_氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、 乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯 烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环 戊烧、1，3-二硫杂环戊稀、1，3-二硫杂环戊烧、异嚼唑啉、异嚼唑烧、嚼唑啉、嚼唑烧、嚼唑烧 酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3_氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团 (即亚杂环烷基）。
[0057] 术语"烷基（杂芳基)"或"杂芳基烷基"是指本文定义的烷基被本文定义的杂芳基 取代。
[0058] 术语"烷基（杂环烷基)"或"杂环烷基烷基"是指本文定义的烷基被本文定义的杂 环烷基取代。
[0059]术语"，或"卤素"是指氟、氯、溴和碘。
[0060]术语"卤代烷基"、"卤取代的烷氧基"和"卤取代的杂烷基"包括烷基、烷氧基或杂 烷基的结构，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被 卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
[0061 ]术语"酰基"是指有机或无机含氧酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通式为R-M (〇)_，其中Μ通常为C。
[0062] 术语"羰基"是由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C = 0)。
[0063] 术语"取代的"是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的 基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氛基、卤素、醜胺基、硝 基、卤代烷基、氣基、烷氧基幾基、烷基(杂芳基）、烷基(杂环烷基)等。
[0064]本文使用的术语激酶的"抑制"、"抑制的"或"抑制剂"，是指磷酸转移酶活性被抑 制。
[0065]本文公开的化合物的"代谢物"是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术 语"活性代谢物"是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术 语"被代谢"，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化 的反应，例如氧化反应）。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素 P450 催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至 芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《The Pharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw_Hill(1996)获得。本文公开 的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化 合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在 一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在 一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语"调节"，是指直接或间 接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的 活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
[0066] 术语"前药"包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通 过其它机理在体内代谢成活性药物。前药及其用途的例子在本领域内公知(参见例如Berge 等人（1977) "Pharmaceutical Salts"，J.Pharm.Sci .66:1-19)。可以在化合物最终分离和 纯化期间原位制备前药，或者通过单独地使纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与合适的 酯化剂反应来制备。羟基可以经羧酸处理而转换成酯。前药部分的实例包括取代和未被取 代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯）、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级 烷基酯（例如二甲基氨基乙基酯）、酰基氨基低级烷基酯（例如乙酰氧基甲基酯）、酰氧基低 级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯）、芳基酯（苯基酯）、芳基低级烷基酯(例如苄基酯）、取代 的（例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的）芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰 胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。也包括在体内通过其 它机理转化成活性形式的前药。在一些方面，本发明的化合物是任意本文通式的前药。
[0067] 术语"异构体"是指化学组成相同但是原子或基团在空间排列上不同的化合物，意 在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体(regioisomers)、结构异构体、旋转异构体、 互变异构体等。对于含有一个或多个立体中心（stereogenic center)的化合物，例如手性 化合物，可以使用对映异构富集化合物、外消旋体、或非对映异构体混合物来实施本发明的 方法。
[0068] 本文使用的术语"靶蛋白"是指能被选择性结合化合物所结合的蛋白质分子或部 分蛋白质。在某些实施方式中，靶蛋白是FLT3。
[0069] 本文使用的IC5Q是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50%抑制的特定 测试化合物的量、浓度或剂量。
[0070] 本文使用的EC5Q是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、 刺激或加强的特定反应的50 %的最大表达的剂量依赖反应。
[0071] 本发明新型的激酶抑制剂
[0072]本发明提供了一种新型FLT3激酶抑制剂，其包括式（I)的化合物或其药学可接受 的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物、或前药：
[0074] 其中：
[0075] m为选自1或2的整数；
[0076] η为选自0-4的整数；
[0077] X为Ν或CH，且当X为Ν时，Υ为化学键，当X为CH时，Υ为ΝΗ;
[0079] R选自氨基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基、未取代 的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个 独立的R1取代的C1-C8卤代烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子 任选被R2取代的C1-C8氨基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氰 基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8羟基烷基、未取代的或碳原 子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷氧基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1 取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1 取代的芳基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的杂芳 基、氨基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基甲酰基、未取 代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选 被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基甲酰基、未取代的或碳原 子任选被1至3个独立的R1取代的芳基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取 代的C1-C8烷基氨基(C1-C8)烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8 烷基(C3-C6环烷基）、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C6环烷基(C1-C8 烷基）、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基 (C3-C6杂环烷基）、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代 的C3-C6杂环烷基(C1-C8烷基）、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷 基(芳基）、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8 烷基(杂芳基）、以及未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氨基烷基(氨基 甲酰基）；
[0080] R1选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳 基、杂原子任选被R2取代的杂芳基、C1-C8烷氧基羰基、杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基 (杂芳基）、和杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基）；
[0081] R2选自氨基保护基、C1-C8烷基、和C1-C8烷氧基羰基。氨基保护基独立地选自叔丁 氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9_芴甲氧羰基(FM0C)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(ΡΜΡ)。
[0082] 在一些实施例中，η优选为1或2。
[0084]在一些实施例中，R优选选自取代的或未取代的C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、和新戊基等）、C1-C4卤代烷基（如氯代甲 基、三氟甲基、三氯甲基、氯代乙基、溴代乙基、三氟乙基、三氟乙基、氯代丙基、溴代丙基、氯 代丁基、和溴代丁基等）、C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、和环己