本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种克里唑替尼的合成方法。
背景技术：
克里唑替尼(Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制Met、ALK、ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，分别在ALK、ROS和Met激酶活性异常的肿瘤患者中证实其对人体有显著临床疗效。自2011年在美国经FDA批准上市以来，有关克里唑替尼的合成方法就不断有报道出现。
本申请人在工作中对克里唑替尼的现有合成方法进行了对比研究，认为主要存在以下几个问题：一，合成路线较长，导致收率低，处理麻烦；二，提纯方法多采用柱层析，成本高，操作难度大；三，合成路线设计不够合理，副反应多，产品纯度不高，同样会导致收率低，处理麻烦。例如公开号为CN105272966A的专利申请中提供的一种“ALK抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法”，其实施例1的步骤1和步骤2都采用了柱层析的分离提纯方法，操作复杂，不适于工业化生产。公开号为CN105924431A的专利申请中提供的一种“化合物克唑替尼的合成工艺”，其实施例1的合成路线包括八个合成步骤，合成路线较长，也造成了处理比较繁琐，同样不利于工业化生产。
为了更适用于工业化的放大生产，有必要对克里唑替尼的合成方法进行研究改进。
技术实现要素：
本发明主要解决的技术问题是提供一种克里唑替尼的合成方法，合成需要的步骤少，且每步反应的副反应少，提纯简单，不需要进行柱层析分离，适用于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种克里唑替尼的合成方法，通过以下步骤实现：
S1:制备式3所示化合物
量取10L乙二醇二甲醚，加入反应釜中，然后再加入5L水，搅拌混合，之后在氮气氛围下，向所述反应釜中加入10g醋酸钯和50g的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，然后再将1kg的式1所示化合物加入反应釜中，之后再依次加入1.9kg的式2所示化合物和1.9kg的碳酸钾，搅拌混匀，将所述反应釜的加热设备开启，将反应釜内的物料加热升温至90～95℃，然后在该温度下持续反应12～16小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕后的反应液进行减压蒸馏，蒸馏出的乙二醇二甲醚回收再利用，向蒸除乙二醇二甲醚后的剩余物中加入2L水，然后抽滤，得到的滤液用1.5L乙酸乙酯萃取，萃取后的水相用1Mol/L的稀盐酸调节pH值到5.5～6.5，固体大量析出，之后抽滤，收集滤饼，将得到的滤饼在真空干燥箱中干燥除去水分，然后用乙酸乙酯重结晶即得到式3所示化合物，黄色固体；
S2:制备式5所示化合物
取1.5kg的式3所示化合物，加入到5L的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，开启机械搅拌，在氮气氛围下，向N,N-二甲基甲酰胺溶剂中再分批加入800g的碳酸钾，在添加碳酸钾过程中控制反应体系温度在10±2℃，之后再加入1.25kg的式4所示化合物，然后将得到的反应混合液加热到95～100℃，反应8～12小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕的反应液降至35℃以下，然后抽滤，收集滤液，将得到的滤液倒入25L水中，搅拌3～5分钟，有大量固体析出，之后再冷却至5℃以下，静置2～8小时，然后抽滤，收集滤饼，滤饼在真空干燥箱中干燥，得到式5所示化合物，黄色固体；
S3:制备式6所示化合物
取无水乙醇10L，与5L的饱和氯化铵水溶液混合，形成混合液，然后向该混合液中加入2.0kg的式5所示化合物，开启机械搅拌，向反应体系中分批加入390g的还原铁粉，添加还原铁粉过程中控制反应体系温度不超过50℃，还原铁粉加完后继续搅拌1小时，然后以10℃/30min的升温速度，将反应体系的温度升温到85～90℃，回流反应2～4小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完的反应液降温到35℃以下，然后倒入铺设有硅藻土层的抽滤漏斗中，过滤，滤饼用2L的无水乙醇洗涤，收集滤液，滤液浓缩至1L，之后放置于0℃的环境中，静置6～12小时，得到式6所示化合物，淡黄色固体；
S4:制备克里唑替尼，克里唑替尼的结构式见式7所示
将1.0kg的式6所示化合物加入到5L的无水乙醇中，开启机械搅拌，并置于0℃的环境中，在氮气氛围下，再向无水乙醇中加入6mol/L的盐酸水溶液1L，添加完毕后升至15～30℃，反应8～12小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕的反应液在35℃以下减压浓缩到1L，然后向浓缩后的剩余液中加入氢氧化钠水溶液调pH值到12～14，有固体析出，抽滤，滤饼收集，所述滤饼为克里唑替尼粗品，滤液用乙酸乙酯萃取2～5次，合并乙酸乙酯萃取液，所述乙酸乙酯萃取液用无水硫酸钠干燥后再蒸除乙酸乙酯得到固体，该固体为克里唑替尼粗品，将得到的克里唑替尼粗品合并，用无水乙醇重结晶，得到克里唑替尼产品，白色固体。
优选的，步骤S1中，将所述反应釜内的物料加热升温至90℃，然后在该温度下持续反应16小时。在该反应条件下，反应进行的更彻底完全，副反应少，得到的反应物体系杂质少，易于提纯。
步骤S2中，加入式4所示化合物后，将得到的反应混合液加热到100℃，反应12小时。同样，在该反应条件下，反应进行的更彻底完全，副反应少，得到的反应物体系杂质少，易于提纯。
步骤S3中，硅藻土层在抽滤漏斗中的铺设厚度为5～8cm。该厚度下可以使反应物中的粘稠状物质被过滤干净，便于之后处理时固体的析出。
步骤S4中，向浓缩后的剩余液中加入氢氧化钠水溶液调pH值时，pH值调节到13。在该pH值条件下，浓缩后剩余液中的克里唑替尼产品会较多的以固体的形式析出，后处理简单。
本发明的有益效果是：本发明提供的克里唑替尼的合成方法，合成需要的步骤少，且每步反应产生的副反应少，提纯简单，不需要进行柱层析分离，实验操作简单，所需设备简单，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行详细说明。
一种克里唑替尼的合成方法，通过以下步骤实现：
S1:制备式3所示化合物
量取10L乙二醇二甲醚(乙二醇二甲醚也可以用甲苯、DMF、DMSO、1,4-二氧六环等溶剂代替)，加入反应釜中，然后再加入5L水，搅拌混合，之后在氮气氛围下，向所述反应釜中加入10g醋酸钯和50g的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)，然后再将1kg的式1所示化合物加入反应釜中，之后再依次加入1.9kg的式2所示化合物和1.9kg的碳酸钾，搅拌混匀，将所述反应釜的加热设备开启，将反应釜内的物料缓慢加热升温至90～95℃，然后在该温度下持续反应12～16小时，反应过程中用HPLC监测反应进程，反应完毕后进行后处理，将反应完毕后的反应液进行减压蒸馏，蒸馏出的乙二醇二甲醚回收再利用，向蒸除乙二醇二甲醚后的剩余物中加入2L水，然后抽滤，得到的滤液用1.5L乙酸乙酯萃取，萃取后的水相用1Mol/L的稀盐酸调节pH值到5.5～6.5，固体大量析出，之后抽滤，收集滤饼，将得到的滤饼在真空干燥箱中干燥除去水分，然后用乙酸乙酯重结晶即得到式3所示化合物，黄色固体；
S2:制备式5所示化合物
取1.5kg的式3所示化合物，加入到5L的N,N-二甲基甲酰胺溶剂(N,N-二甲基甲酰胺也可以用N,N-二甲基乙酰胺或DMSO代替)中，开启机械搅拌，在氮气氛围下，向N,N-二甲基甲酰胺溶剂中再分批加入800g的碳酸钾(碳酸钾也可以换成碳酸钠或三乙胺)，在添加碳酸钾过程中控制反应体系温度在10±2℃，之后再加入1.25kg的式4所示化合物，然后将得到的反应混合液加热到95～100℃，反应8～12小时，反应过程中用HPLC监测反应进程，反应完毕之后进行后处理，将反应完毕的反应液降至35℃以下，然后抽滤，收集滤液，将得到的滤液倒入25L水中，搅拌3～5分钟，有大量固体析出，之后再冷却至5℃以下，静置2～8小时，然后抽滤，收集滤饼，滤饼在真空干燥箱中干燥，得到式5所示化合物，黄色固体；
S3:制备式6所示化合物
取无水乙醇10L，与5L的饱和氯化铵水溶液混合，形成混合液，然后向该混合液中加入2.0kg的式5所示化合物，开启机械搅拌，向反应体系中分批加入390g的还原铁粉，添加还原铁粉过程中控制反应体系温度不超过50℃，还原铁粉加完后继续搅拌1小时，然后以10℃/30min的升温速度，将反应体系的温度升温到85～90℃，回流反应2～4小时，反应过程中用HPLC监测反应进程，反应完毕之后进行后处理，将反应完的反应液降温到35℃以下，然后倒入铺设有硅藻土层的抽滤漏斗中，过滤，滤饼用2L的无水乙醇洗涤，收集滤液，滤液浓缩至1L，之后放置于0℃的环境中，静置6～12小时，得到式6所示化合物，淡黄色固体；
S4:制备克里唑替尼，克里唑替尼结构式见式7所示
将1.0kg的式6所示化合物加入到5L的无水乙醇中，开启机械搅拌，并置于0℃的环境中，在氮气氛围下，再向无水乙醇中加入6mol/L的盐酸水溶液1L，添加完毕后升至15～30℃，反应8～12小时，反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕的反应液在35℃以下减压浓缩到1L，然后向浓缩后的剩余液中加入氢氧化钠水溶液调pH值到12～14，有固体析出，抽滤，滤饼收集，所述滤饼为克里唑替尼粗品，滤液用乙酸乙酯萃取2～5次，合并乙酸乙酯萃取液，所述乙酸乙酯萃取液用无水硫酸钠干燥后再蒸除乙酸乙酯得到固体，该固体为克里唑替尼粗品，将得到的克里唑替尼粗品合并，用无水乙醇重结晶，得到克里唑替尼产品，白色固体。
为更好地理解本发明的技术方案，下面列举具体实施例，但是并不限于本说明书所描述的实施例，相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开的内容理解更加透彻全面。
实施例1
一种克里唑替尼的合成方法，通过以下步骤实现：
S1:制备式3所示化合物
量取10L乙二醇二甲醚，加入反应釜中，然后再加入5L水，搅拌混合，之后在氮气氛围下，向反应釜中加入10g醋酸钯和50g的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，然后再将1kg的式1所示化合物加入反应釜中，之后再依次加入1.9kg的式2所示化合物和1.9kg的碳酸钾，搅拌混匀，将反应釜内的物料缓慢加热升温至90℃，然后在该温度下持续反应16小时，HPLC监测反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕后的反应液进行减压蒸馏，蒸馏出的乙二醇二甲醚回收再利用，向蒸除乙二醇二甲醚后的剩余物中加入2L水，然后抽滤，得到的滤液用1.5L乙酸乙酯萃取，萃取后的水相用1Mol/L的稀盐酸调节pH值到6左右，固体大量析出，之后抽滤，收集滤饼，将得到的滤饼在真空干燥箱中干燥除去水分，然后用乙酸乙酯重结晶即得到式3所示化合物，黄色固体，1.6kg，纯度98％，收率90％；
式3所示化合物的核磁数据及LC-MS检测结果如下：
HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.51(s,1H),8.26(s,1H),8.18-8.10(m,2H),6.02(s,1H),3.59-3.51(m,1H),3.21-3.19(m,4H),2.15-2.10(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.31(s,9H)；LC-MS(M+1):390.2。
S2:制备式5所示化合物
取1.5kg的式3所示化合物，加入到5L的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，开启机械搅拌，在氮气氛围下，向N,N-二甲基甲酰胺溶剂中再分批加入800g的碳酸钾，在添加碳酸钾过程中控制反应体系温度在10±2℃，之后再加入1.25kg的式4所示化合物，然后将得到的反应混合液加热到100℃，反应12小时，HPLC监测反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕的反应液降至35℃以下，然后抽滤，收集滤液，将得到的滤液倒入25L水中，搅拌3分钟，有大量固体析出，之后再冷却至5℃以下，静置5小时，然后抽滤，收集滤饼，滤饼在真空干燥箱中干燥，得到式5所示化合物，黄色固体，1.93kg，纯度97％，收率88％；
式5所示化合物的核磁数据及LC-MS检测结果如下：
HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.79(s,1H),8.29(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.22-7.16(m,2H),5.20(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.41-3.22(m,4H),2.09-2.01(m,2H),1.91-1.89(m,2H),1.81(d,J＝6.4Hz,3H),1.30(s,9H)；LC-MS(M+1):580.1,582.1。
S3:制备式6所示化合物
取无水乙醇10L，与5L的饱和氯化铵水溶液混合，形成混合液，然后向该混合液中加入2.0kg的式5所示化合物，开启机械搅拌，向反应体系中分批加入390g的还原铁粉，添加还原铁粉过程中控制反应体系温度不超过50℃，还原铁粉加完后继续搅拌1小时，然后以10℃/30min的升温速度，将反应体系的温度升温加热到呈回流状态，温度约85～90℃，回流反应2小时，HPLC监测反应完毕；之后进行后处理，将反应完的反应液降温到35℃以下，然后倒入铺设有硅藻土层的抽滤漏斗中，硅藻土层在抽滤漏斗中的铺设厚度为7cm，过滤，滤饼用2L的无水乙醇洗涤，收集滤液，滤液浓缩至1L，之后放置于0℃的环境中，静置6小时，得到式6所示化合物，淡黄色固体，1.8kg，纯度95％，收率95％；
S4:制备克里唑替尼，克里唑替尼结构式见式7所示
将1.0kg的式6所示化合物加入到5L的无水乙醇中，开启机械搅拌，并置于0℃的环境中，在氮气氛围下，再向无水乙醇中加入6mol/L的盐酸水溶液1L，添加完毕后升至20℃，反应8小时，HPLC监测反应完毕；之后进行后处理，将反应完毕的反应液在35℃以下减压浓缩到1L，然后向浓缩后的剩余液中加入氢氧化钠水溶液调pH值到13，有固体析出，抽滤，滤饼收集，滤饼为克里唑替尼粗品，滤液用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，乙酸乙酯萃取液用无水硫酸钠干燥后再蒸除乙酸乙酯得到固体，该固体为克里唑替尼粗品，将得到的克里唑替尼粗品合并，用无水乙醇重结晶，得到克里唑替尼产品，白色固体，780g，纯度98％，收率95％。
式5所示化合物的核磁数据及LC-MS检测结果如下：
HNMR(400MHZ,DMSO-d6):7.84(s,1H),7.68(m,1H),7.50(m,1H),7.46(s,1H),7.37(m,1H),6.83(m,1H),6.02(m,1H),5.57(s,2H),4.09(m,1H),2.98(m,2H),2.53(m,2H),1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.73(m,3H),1.70(m,2H)；LC-MS(M+1):450.1,452.1。
还应该说明的是，本发明提供的克里唑替尼的合成方法，其中各原料都是采用的具体数值的表示方法，本领域技术人员应该了解，基于这些具体的数值进行同比例的扩大或缩小，都在本发明的保护范围内。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等同变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。