用于癌症的治疗的克里唑蒂尼的制作方法
【专利摘要】本发明涉及ROS激酶抑制剂用于治疗哺乳动物中不正常的细胞生长的用途。具体而言，本发明提供治疗患有由至少一种遗传改变的ROS介导的癌症的哺乳动物的方法。具体而言，本发明提供藉由给药克里唑蒂尼治疗患有由至少一种遗传改变的ROS介导的癌症的哺乳动物的方法。
【专利说明】用于癌症的治疗的克里唑蒂尼
[0001]本申请主张2011年8月2日提交的美国临时申请第61/514，386号的权利，其全文通过援引加入本文。
【【技术领域】】
[0002]本发明涉及ROS抑制剂用于治疗哺乳动物中不正常的细胞生长的用途。具体而言，本发明提供治疗患有癌症的哺乳动物的方法。
【【背景技术】】
[0003]人类癌症包括各种各样的疾病，其共同成为全世界发达国家中的主要死亡原因之一 (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures2005.Atlanta:AmericanCancer Society; 2005)。癌症的进展是由一系列复杂多重遗传及分子事件(包括基因突变、染色体易位及核型异常)引起的(Hanahan等人Cel1100:57-70 (2000))。尽管癌症的潜在遗传病因多样且复杂的，但已观察到每一癌症类型呈现共同特征和获得的有利于其进展的能力。这些获得的能力包括失调的细胞生长、动员血管的持续能力(即，血管发生)、及肿瘤细胞局部扩散以及转移至继发性器官位点的能力(Hanahan等人Cell (2000))。因此，鉴别新颖治疗剂的能力呈现显著未满足的需要，所述治疗剂I)抑制在癌症进展期间被改变的分子靶标或2)靶向多种肿瘤中癌症进展共有的多个过程。
[0004]V-ros UR2肉瘤病毒致癌基因同系物I (R0S-1或R0S)是属于胰岛素受体亚族的原癌基因受体酪氨酸激酶，且涉及细胞增殖及分化过程。Nagarajan等人Proc NatlAcad Sci83:6568-6572 (1986))。ROS在人类的多种不同组织的上皮细胞中表达。已在胶质母细胞瘤以及中枢神经系统肿瘤中发现ROS表现及/或激活的缺陷(Charest等人，Genes Chromos.Can.37 (I):58-71 (2003))。已阐述产生ROS激酶的异常融合蛋白的涉及ROS的遗传改变,包括胶质母细胞瘤(Charest等人(2003) ;Birchmeier等人，ProcNatl Acad Sci84:9270_9274(1987))及 NSCLC(Rimkunas 等人，Clin Cancer Res epub,
6月 I 日(2012))中的 FIG-ROS 缺失易位、NSCLC 中的 SLC34A2-R0S 易位(Rikova 等人，Celll31:1190-1203 (2007)、NSCLC(Rikova 等人，(2007))及胆管上皮癌(Gu 等人，PLoS0NE6(l):el5640(2011))中的CD74-R0S易位，以及已知驱动小鼠中的肿瘤生长的ROS 的截短活性形式(Birchmeier 等人 Mol.Cell.Bi0.6 (9): 3109-3115 (1986))。在肺癌患者肿瘤试样中已报告其它融合物(fusion)(包括TPM3-R0S1、SDC4-R0S1、EZR-R0S1及LRIG3-R0S1) (Takeuchi 等人 Nature Medicine (2012))。
[0005]钠依赖性磷酸盐转运蛋白同工型NaPi_3b蛋白(SLC34A2)是690个氨基酸的磷酸盐转运蛋白，其于人类肺及小肠中表达，且其具有钠依赖性活性。已在卵巢癌中发现SLC34A2 表达和 / 或活性方面的缺陷(Rangel 等人，0ncogene22 (46): 7225-7232 (2003))。CD74是起到对MIF免疫细胞因子具有高亲和性的MHC II类伴侣蛋白的作用的整合膜蛋白(Leng等人，J.Exp.Med.197:1467-1476 (2003))。FIG (融合于胶质母细胞瘤中)是编码454个氨基酸的蛋白质的基因，所述蛋白包括PSD-95、Disc Large,ZO-1 (PDZ)结构域、两个卷曲螺旋区域及亮胺酸拉链。已表明FIG藉由经由其第二卷曲螺旋结构域与SNARE蛋白相互作用而于外周与Golgi装置结合,且因此被推断在Golg1-介导的小泡输送中起作用(Charest等人(2003))。
[0006]SLC34A2-R0S易位发生在染色体(4pl5)与染色体^q22)之间且产生两个融合蛋白变体，其组合钠依赖性磷酸盐转运蛋白同工型NaP1-3b蛋白(SLC34A2)的N末端与原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS前体(ROS)激酶的跨膜及激酶结构域(W02007/084631)。迄今为止，已鉴别SLC34A2-R0S融合蛋白的两个变体，其分别是724个氨基酸(SLC34A2-R0S (L)；长变体)及 621 个氨基酸(SLC34A2-R0S (S);短变体)(W02007/084631)。SLC34A2-R0S 易位还可被描述为ROS基因与SLC34A2基因的融合，其随后产生特征在于由SLC34A2-R0S融合基因编码的蛋白序列的异常SLC34A2-R0S融合蛋白。
[0007]CD74-R0S易位发生在染色体(5q32)与染色体^q22)之间且产生组合CD74的N末端与原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS前体(ROS)激酶的跨膜及激酶结构域的融合蛋白。所得CD74-R0S融合蛋白是703个氨基酸的蛋白质(W02009/051846)。CD74-R0S易位还可被描述为ROS基因与CD74基因的融合，其随后产生特征在于由CD74-R0S融合基因编码的蛋白序列的异常⑶74-R0S融合蛋白。
[0008]FIG-ROS缺失易位以染色体(6q21)上的240千碱基的染色体内纯合缺失的方式发生，以产生组成型激 活酪氨酸激酶(Charest等人(2003))。已报告FIG-ROS融合蛋白的变体，其分别是878个氨基酸(FIG-ROS (L);长变体)及630个氨基酸(FIG-ROS (S);短变体)(Gu等人(2011) ;US2011/0287445)。由于涉及ROS基因的融合及缺失参与人类癌症的病因学，所以发现可用于减弱在此类融合及缺失中的ROS激酶活性的活性的ROS抑制剂代表癌症治疗中显著未满足的需要。
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【发明内容】
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[0009]在一个方面，本发明提供治疗需要此类治疗的人类的癌症的方法，所述方法包括向所述人类给药治疗有效量的式I的ROS激酶抑制剂:
[0010]
【权利要求】
1.治疗哺乳动物的癌症方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的3- [ (R) -1- (2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- (1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺或其药学上可接受的盐，其中所述癌症是由至少一种遗传改变的ROS介导的。
2.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物是人类。
3.权利要求1的方法，其中所述至少一种遗传改变的ROS是遗传改变的ROS基因。
4.权利要求3的方法，其中所述遗传改变的ROS基因是ROS融合基因。
5.权利要求4的方法，其中所述ROS融合基因是SLC34A2-R0S基因或CD74-R0S基因。
6.权利要求4的方法，其中所述ROS融合基因是FIG-ROS基因。
7.权利要求1的方法，其中所述至少一种遗传改变的ROS是ROS融合蛋白。
8.权利要求7的方法，其中所述ROS融合蛋白是SLC34A2-R0S激酶。
9.权利要求7的方法，其中所述ROS融合蛋白是CD74-R0S激酶。
10.权利要求7的方法，其中所述ROS融合蛋白是FIG-ROS激酶。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中所述癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳癌、输卵管 癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤及其组合。
12.权利要求1至10中任一项的方法，其中所述癌症选自:非小细胞肺癌(NSCLC)、胶质母细胞瘤、鳞状细胞癌、激素难治性前列腺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠腺癌、神经母细胞瘤、退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)及胃癌。
13.权利要求1至10中任一项的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
14.权利要求1至10中任一项的方法，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。
15.前述权利要求中任一项的方法，其中3-[(R)-l-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺或其药学上可接受的盐以包含3- [ (R) -1- (2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- (1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基胺或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物的形式给药。
【文档编号】A61P35/00GK103841972SQ201280038393
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年7月24日 优先权日:2011年8月2日
【发明者】J·G·克里斯滕森, 邹亚红 申请人:辉瑞公司