专利名称：一种克里唑替尼的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种克里唑替尼的制备方法，属于医药合成技术领域。
背景技术：
克里唑替尼是一种口服生物利用度较高的具有C-Met激酶催化活性的ATP竞争性小分子抑制剂，它能有效抑制C-Met的磷酸化，并能在体外有效抑制C-Met依赖的细胞增殖、迁移和侵袭(IC50值为5 20nmolPL)，此外，它还能有效抑制HGF刺激引起的内皮细胞增殖和侵袭以及血清刺激引起的血管形成。克里唑替尼耐受性良好，其抗肿瘤活性呈现明显的剂量依赖性[Cancer Res.，2007，67 (9) :44082-44171]。克里唑替尼的英文名(R)-3-(1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)_5_ (I - (piperidin-4-yl)-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine ;分子式=C21H22Cl2FN5O ;分子量449. 12 ;外观白色粉末。结构式如下在c-Met抑制剂克里唑替尼的合成步骤中，中间体⑵的不对称合成是合成目标化合物的关键。目前主要有两种合成工艺I)原始专利(W02006021881A2，W02007066187A2，W02009036404A2)公开了克里唑
替尼及关键中间体(2)的合成。上述已公开专利主要是通过酯酶催化水解的方法合成关键中间体(2)见下式，以取代苯乙酮为原料经还原、乙酰化两步得到化合物A2，A2再通过酶催化的方法得到S2和Rl的混合物，继续甲磺酰化得到R3与S2的混合物，乙酰化，水解得到关键中间体(2)。该方法的缺点是①化合物A2的酶催化反应所需时间长,反应条件苛刻反应收率低，操作复杂，实验重现性差；③酶催化剂价格昂贵；④很难大规模工业化生产。
权利要求
1.一种克里唑替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤I)以结构式如式(I)所示的苯乙酮为原料，在溶剂中通过有机小分子催化剂Cat*的催化，在还原剂金属硼氢化物A1和三烷基氯硅烷A2的作用下，不对称还原为结构式如式(2) 所示的(S)-构型的苯乙醇，反应温度为20 80°C ；
2.根据权利要求1所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(I)中的硼氢化物A1选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌；所述的三烷基氯硅烷A2选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三叔丁基氯丁烷或叔丁基二甲基氯硅烷；所述的有机小分子催化剂Cat*选自(R) - 二苯基脯氨醇、(R) - 二甲苯基脯氨醇、(R) - 二萘基脯氨醇或其衍生物； 所述的溶剂为醇类、醚类或其混合溶剂；所述的反应温度为70°C。
3.根据权利要求I所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中的催化剂C1为DMAP ;所述的溶剂为醚类溶剂；所述的反应温度为室温。
4.根据权利要求3所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚。
5.根据权利要求I所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的还原剂A5为还原铁粉或锌粉；所述的溶剂为质子性溶剂；所述的反应温度为室温。
6.根据权利要求5所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的质子性溶剂选自乙醇、乙酸或其混合溶剂。
7.根据权利要求I所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中的溶剂为四氯化碳；所述的反应温度为室温。
8.根据权利要求I所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(5)中的 A7为碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐；所述的C3为醋酸钯、四三苯基磷钯或二氯二三苯基磷钯； 所述的溶剂为极性非质子性溶剂；反应温度为87°C。
9.根据权利要求8所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的A7为碳酸钾，所述的溶剂为二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求I所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(6)中的酸A8SHCl或三氟乙酸；所述的溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中或其两种以上溶剂的混合溶剂；反应温度为25V。
全文摘要
本发明提供了一种克里唑替尼的制备方法，包括以下步骤1)以结构式如式(1)所示的苯乙酮为原料，制备(S)-构型的苯乙醇；2)制备硝基化合物；3)制备芳香胺化合物；4)制备溴代物；5)制备N-Boc化合物；6)制备克里唑替尼。本发明的克里唑替尼的制备方法，与现有技术相比具有以下优点1、本发明使用有机小分子催化法代替已有的生物酶法和化学拆分法，整条路线反应周期短，收率高、操作简单，原料来源广，价格低廉；2、本发明提供的制备克里唑替尼的方法总收率高、所的产物光学纯度高、反应所需条件和反应过程易于控制、为药物克里唑替尼制备及生产提供了新的选择。
文档编号C07B53/00GK102584795SQ201210009870
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月13日 优先权日2012年1月13日
发明者唐虹 申请人:唐虹