专利名称：一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备新方法，属于化学制备技术领域。
背景技术：
4-羟基-2-甲氧基苯甲醛为医药中间体，还可用于固相蛋白质合成方面，用于酸敏型树脂链接。4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(4-Hydroxy-2_methoxybenzaldehyde)， CAS 号18278-34-7
分子式C8H8O3
分子量152. 15本发明提供一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，该制备方法反应条件温和，产物质量好、收率高，易于实现。为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为
一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤
(1)以间羟基苯甲醚(又名3-羟基苯甲醚、3-甲氧基苯酚、间甲氧基苯酚)为主原料， 将间羟基苯甲醚溶入无水乙酸中，加入离子液体催化剂进行酯化反应，酯化反应完成后减压蒸馏分离得3-乙酰氧基苯甲醚；其中，各物料投料重量比为间羟基苯甲醚无水乙酸 离子液体催化剂=1 0. 90 1· 21 0. 08 0. 1 ；
(2)将上述所得3-乙酰氧基苯甲醚与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氯氧磷经维尔斯迈尔反应(Vilsmeier reaction)引入醛基生成反应液；其中，各物料投料重量比为3_乙酰氧基苯甲醚N，N- 二甲基甲酰胺三氯氧磷=1 1. 02^1. 16 1. l(Tl. 20，将所得反应液缓慢滴入三倍量的水中，滴加完毕后再进行充分搅拌，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；继续升温、搅拌脱除乙酰基生成目标产物、静置分层得有机层，水洗有机层、蒸馏脱除有机层水分得4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(纯度99. 6%)，摩尔收率90%以上。所述步骤(1)中，酯化反应时的温度为5(T80°C。
为白色晶体，熔点158-159°C，可溶于乙醚及乙酸乙酯等有机溶剂。本发明为该化合物的一条合成路线，未见文献记载。
发明内容
3
所述步骤(2)中，维尔斯迈尔反应时的温度为-纩_2°C，反应时间为1小时。所述步骤(2)中，将所得反应液缓慢滴入三倍量的水中时，控制水温不超过20°C， 且滴加完毕后再进行充分搅拌30分钟，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛。所述步骤(2)中，所生成的2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛继续升温至5(T55°C，并进行充分搅拌1小时脱除乙酰基生成目标产物。所述离子液体催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐中的任意一种。本发明在第一步采用了无毒无害的离子液体为酯化催化剂，反应过程基本无三废产生，反应中唯一产生副产物为水，离子液体、未反应乙酸可套用，以间羟基苯甲醚计产物 3-乙酰氧基苯甲醚收率97%，纯度99. 7%。传统的酯化反应采用无机强酸做酯化催化剂对设备产生强腐蚀并且废酸处理难，而用固体超强酸等做催化剂产品收率又低(一般在80%以下)。第二步反应利用乙酰氧基的空间位阻效应，经维尔斯迈尔反应(Vilsmeier reaction)很好地在甲氧基的邻位引入醛基，经多次实验结果表明，未检测到其他位置的副产物产生；同时巧妙地利用在维尔斯迈尔反应结束后的水解过程产生的强酸性条件，控制好温度条件脱除乙酰基，得目标物纯度达到99. 6%。本发明整个工艺过程反应条件温和，产物质量好、收率高，易于实现，是一条工业化生产4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的好方法。上述间羟基苯甲醚选用北京恒业中远化工有限公司生产的间羟基苯甲醚 99%min ；1_ 丁基-3-甲基咪唑醋酸盐选用中科院兰州化学所的1_ 丁基_3_甲基咪唑醋酸盐98%min ；1- 丁基-3-甲基咪唑溴盐选用中科院兰州化学所的1_ 丁基_3_甲基咪唑溴盐 98%min。
具体实施例方式
本发明一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法包括如下步骤
第-
-步羟基保护
)H
-
以间羟基苯甲醚(又名3-羟基苯甲醚、3-甲氧基苯酚、间甲氧基苯酚)为主原料，将间羟基苯甲醚溶入无水乙酸中，加入离子液体催化剂进行酯化反应，酯化反应时的温度为 5(T80°C，酯化反应完成后减压蒸馏分离得3-乙酰氧基苯甲醚(纯度99. 796，收率97%)； 其中，各物料投料重量比为间羟基苯甲醚无水乙酸离子液体催化剂=1 0. 90^1.21 0. 08、. 1。离子液体催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐中的
任意一种。
第:步在甲氧基邻位定向弓丨入醛基、再脱除乙酰基得目标产物
权利要求
1. 一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)以间羟基苯甲醚为主原料，将间羟基苯甲醚溶入无水乙酸中，加入离子液体催化剂进行酯化反应，酯化反应完成后减压蒸馏分离得3-乙酰氧基苯甲醚；其中，各物料投料重量比为间羟基苯甲醚无水乙酸离子液体催化剂=1 0. 90 1· 21 0. 08 0. 1 ；(2)将上述所得3-乙酰氧基苯甲醚与N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷经维尔斯迈尔反应引入醛基生成反应液；其中，各物料投料重量比为3-乙酰氧基苯甲醚N，N-二甲基甲酰胺三氯氧磷=1 1. 02^1. 16 1. l(Tl. 20，将所得反应液缓慢滴入三倍量的水中，滴加完毕后再进行充分搅拌，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；继续升温、搅拌脱除乙酰基生成目标产物、静置分层得有机层，水洗有机层、蒸馏脱除有机层水分得4-羟基-2-甲氧基苯甲
2.如权利要求1所述的一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，酯化反应时的温度为5(T80°C。
3.如权利要求1所述的一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，维尔斯迈尔反应时的温度为-纩-2°C，反应时间为1小时。
4.如权利要求1所述的一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，将所得反应液缓慢滴入三倍量的水中时，控制水温不超过20°C，且滴加完毕后再进行充分搅拌30分钟，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛。
5.如权利要求1所述的一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，所生成的2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛继续升温至5(T55°C，并进行充分搅拌1小时脱除乙酰基生成目标产物。
6.如权利要求1所述的一种4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于所述离子液体催化剂为1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐中的任意一种。
全文摘要
本发明涉及一种医药中间体4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备新方法，属于化学制备技术领域，包括如下步骤(1)以间羟基苯甲醚、无水乙酸、离子液体催化剂为原料进行酯化反应，酯化反应完成后减压蒸馏分离得3-乙酰氧基苯甲醚；(2)将上述所得3-乙酰氧基苯甲醚与N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷经维尔斯迈尔反应引入醛基生成反应液将反应液滴入水中，滴加完毕后再进行充分搅拌，生成2-甲氧基-4-乙酰氧基苯甲醛；继续升温、搅拌脱除乙酰基生成目标产物、静置分层得有机层，水洗有机层、蒸馏脱除有机层水分得4-羟基-2-甲氧基苯甲醛。本发明整个工艺过程反应条件温和，产物质量好、收率高，易于实现。
文档编号C07C45/65GK102557903SQ20121000987
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月13日 优先权日2012年1月13日
发明者施根祥, 朱晓东, 王宇 申请人:浙江龙华精细化工有限公司