一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法。
【背景技术】
[0002] 甲氧苄啶为广谱抗菌药，抗菌谱与磺胺药类似，有抑制二氢叶酸还原酶的作用，但 细菌较易产生耐药性，很少单独使用。磺胺药则抑制二氢叶酸合成酶。两者合用，可使细菌 的叶酸代谢受到双重阻断，因而抗菌作用大幅度提高(可增效数倍至数十倍），故有磺胺增 效剂之称，并可减少抗药菌株的出现。对羟基苯甲醛作为甲氧苄啶药物中间体，其合成方法 优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法，包括 如下步骤：
[0004] (i)在容积为800-1000mL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛（2)，水 150-200ml，缓慢加入浓磷酸50mL，控制溶液温度上升至80-95 °C，生成磷酸盐，得悬浮液， 冷却溶液至15-20°C，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌 速度为100-300rpm，以碘化钾试纸测试终点；
[0005] (ii)控制溶液温度在30°C，静置20min，加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有 大量气体逸出之后，加热溶液至90--95Γ，保持lOmin，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用溶 剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到氯化钠溶液中重结晶， 过滤，干燥，得对羟基苯甲醛；
[0006] 步骤（i)所述的浓磷酸的质量分数为50% -70%，所述的缓慢加入浓磷酸的速度 为10-12ml每小时；
[0007] 步骤（ii)所述的滤饼用溶剂洗涤，所用的溶剂为乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一 种;步骤(ii)所述的氯化钠溶液的质量分数为1〇%-15%。
[0008] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0009]
[0010] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0011]下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0012 ] -种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法
[0013]实例 1:
[0014] (i)在容积为800mL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛(2)，水150ml，缓慢 加入质量分数为50 %浓磷酸50mL，控制溶液温度上升至80 °C，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却 溶液至15°C，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度为 lOOrpm，以碘化钾试纸测试终点；
[0015] (ii)控制溶液温度在30°C，静置20min，加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有 大量气体逸出之后，加热溶液至90°C，保持lOmin，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用乙醚溶 剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到质量分数为10%氯化钠 溶液中重结晶，过滤，干燥，得对羟基苯甲醛16.18g，收率78 %。
[0016] 实例2:
[0017] ⑴在容积为900mL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛⑵，7Kl80ml，缓慢 加入质量分数为60 %浓磷酸50mL，控制溶液温度上升至90 °C，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却 溶液至17 °C，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mo 1溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度为 200rpm，以碘化钾试纸测试终点；
[0018] (ii)控制溶液温度在30°C，静置20min，加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有 大量气体逸出之后，加热溶液至92°C，保持lOmin，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用丙酮溶 剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到质量分数为12%氯化钠 溶液中重结晶，过滤，干燥，得对羟基苯甲醛17.21 g，收率83 %。
[0019]实例3:
[0020] (i)在容积为lOOOmL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛(2)，水200ml，缓 慢加入浓磷酸50mL，控制溶液温度上升至95°C，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却溶液至20°C，缓 慢滴加亚硫酸氢钠〇.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度为300rpm，以碘化钾 试纸测试终点；
[0021] (ii)控制溶液温度在30°C，静置20min，加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有 大量气体逸出之后，加热溶液至95°C，保持10min，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用乙酸乙 酯溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到质量分数为15%氯 化钠溶液中重结晶，过滤，干燥，得对羟基苯甲醛17.84g，收率86 %。
【主权项】
1. 一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i) 在容积为800-lOOOmL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛（2)，水150- 200ml，缓慢加入浓磷酸50mL，控制溶液温度上升至80-95°C，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却 溶液至15-20°C，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度 为100-300rpm，以碘化钾试纸测试终点； (ii) 控制溶液温度在30°C，静置20min，加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有大量 气体逸出之后，加热溶液至90--95Γ，保持lOmin，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用溶剂洗 涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到氯化钠溶液中重结晶，过滤， 干燥，得对羟基苯甲醛;步骤（i)所述的浓磷酸的质量分数为50%-70%，所述的缓慢加入 浓磷酸的速度为10-12ml每小时。2. 根据权利要求1所述一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法，其特征在 于，步骤(ii)所述的滤饼用溶剂洗涤，所用的溶剂为乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法，其特征在 于，步骤(ii)所述的氯化钠溶液的质量分数为1〇%-15%。
【专利摘要】一种甲氧苄啶药物中间体对羟基苯甲醛的合成方法,包括如下步骤：(i)在容积为800—1000mL的反应容器中加入0.17mol的对氨基苯甲醛(2)，水150—200ml,缓慢加入浓磷酸50mL,控制溶液温度上升至80--95℃，生成磷酸盐，得悬浮液，冷却溶液至15--20℃，缓慢滴加亚硫酸氢钠0.25mol溶于100ml水溶液，滴加过程控制搅拌速度为100—300rpm,以碘化钾试纸测试终点；(ii)控制溶液温度在30℃，静置20min,加入5g尿素，控制溶液温度逐步上升，待有大量气体逸出之后，加热溶液至90--95℃，保持10min，用分子筛脱色，趁热过滤，滤饼用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，待温度降低后析出固体，将固体加入到氯化钠溶液中重结晶，过滤，干燥，得对羟基苯甲醛。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C47/565, C07C45/64
【公开号】CN105622372
【申请号】CN201510982275
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2015年12月23日