卡比替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 用于治疗黑色素瘤的药物卡比替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡比替尼（Cobimetinib，XL518,GDC-0973)是由罗氏公司（Roche)开发的一种口 服小分子MEK抑制剂。Cobimetinib旨在选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的 信号通路传导。该药2015年8月首次获得瑞士药品管理局的批准，并于2015年11月获得 美国FDA的上市批准，用于联合维罗菲尼（Zelboraf)治疗不可切除或转移性黑色素瘤的治 疗。由于该药还没有标准的中文名称，故本申请人在此将其音译为"卡比替尼"。
[0003] 卡比替尼（Cobimetinib，I)的化学名为：[3, 4_二氣_2_[ (2_氣_4_鹏苯基）氛 基]苯基][3-羟基-3-(2S)-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮，其结构式为：
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[0005] 卡比替尼（I)的合成已有文献报道。从其结构分析可知，该化合物的合成难度主 要体现在如何快捷、经济和高纯度地获得分子结构中的手性基团。对于该化合物的制备目 前主要有两条路线。
[0006] PCT专利W02007044515、TO2008076415、W02008124085 以及《ACSMedicinal ChemistryLetters》2012年第3卷第5期第416 - 421页等文献均报道了一种卡比替尼 (I)的合成方法。虽然上述文献在侧链链接方式上有些变化，如：先形成一个三氟苯基酰化 物，再通过其中的一个氟原子与另一个含有氟和碘的苯胺进行取代从而完成整个侧链的链 接（分步法）；或者先制成含有两个取代苯环的侧链的苯甲酸或酰氯，再经过酰胺化反应制 得卡比替尼（一步法）。但其核心手性中间体（II)的制备均是先制备消旋体，再经过拆分 剂（R) -α-甲氧基-α-三氟甲基苯基-乙酰氯的手性拆分，来制得所需的S-构型目标中 间体（II)。从反应过程和收率来看，由于需要至少3次以上的反复拆分，其步骤相当繁琐， 且需要消耗大量的拆分剂和其他辅助材料，且拆分收率最高也仅为50%，从而限制了该工 艺的工业化。
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[0008] PCT专利W02014059422介绍了另一种卡比替尼（I)及其类似物的制备方法，该方 法放弃了效率较低的拆分法，而是利用手性氨基醇作为手性诱导试剂，使其手性的获得更 加方便和经济。但是，由于含有腈基的手性诱导试剂（原料）难以获得、强碱二异丙基氨基 锂不稳定以及需要超低温（_78°C)和绝对无水无氧等反应条件，同样限制了该合成路线的 工业化前景。
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[0010] 针对现有工艺中存在的缺陷，开发工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤 其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现 实意义。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的 卡比替尼的制备方法。
[0012] 为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种卡比替尼（I)的制 备方法，
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[0014] 其制备步骤包括：（2S)-2_哌啶甲酸（III)与二氯亚砜、腈基化试剂和相转移催化 剂发生酰腈化反应，所得产物经腈基水解、与醇发生酯化反应及采用二碳酸二叔丁酯对哌 啶氨基进行保护，制得[2-氧代-2-((2S)-l-叔丁氧羰基哌啶-2-基）]乙酸酯（IV);所述 [2-氧代-2-((2S)-l-叔丁氧羰基哌啶-2-基）]乙酸酯（IV)与硝基甲烷在催化剂作用下 发生加成反应制得[2-羟基-2-( (2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基）-3-硝基]丙酸酯（V); 所述[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基）-3-硝基]丙酸酯（V)依次发生酯基和 硝基的还原反应制得[2-羟基-2_((2S)-1_叔丁氧幾基哌啶_2_基）_3_氨基]丙醇（VI); 所述[2-羟基-2-((2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基）-3-氨基]丙醇（VI)在偶氮试剂和有 机膦试剂作用下发生环合反应制得（2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基） 哌啶（II);所述（2S)-1-叔丁氧羰基-2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基）哌啶（II)与3, 4-二 氟-2-[(2-氯-4-碘苯基）氨基]苯甲酸在缩合剂和碱促进剂作用下发生缩合反应制得卡 比替尼（I)。
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[0016] 其中酯化反应所用的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙烯醇或苄醇，即所得相对 应的酯为甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、烯丙酯或苄基酯。
[0017] 此外，本发明还提出如下附属技术方案：
[0018] 所述酰腈化反应中的腈基化试剂为氰化钠、氰化锌、氰化亚铜或三甲基硅基氰，优 选氰化亚铜。
[0019] 所述酰腈化反应所采用的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四 丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲 基氯化铵，优选四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。
[0020] 所述酰腈化反应温度为50_150°C，优选90_100°C;反应溶剂为苯/水、甲苯/水、 二甲苯/水或1，2-二氯乙烷/水，其体积比为1-5/1，优选甲苯/水，体积比为2/1。
[0021] 所述腈基水解反应的催化剂为氯化钠和硫酸，反应温度为45-50°C。
[0022] 所述酯化反应所用的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙烯醇或苄醇，优选甲醇或 乙醇。
[0023] 所述酯化反应的温度为50-90°C，优选为70-80°C。
[0024] 所述哌啶氨基保护反应的催化剂为N，N-二乙基-1，2-二胺。
[0025] 所述加成反应的催化剂为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、 叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钾。
[0026] 所述加成反应的温度为0_100°C，优选50_60°C。
[0027] 所述酯基还原反应的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷或四氢铝锂，优选硼氢化 钠或四氢错锂。
[0028] 所述硝基还原反应的还原剂为铁、锌、二氯化锡、四氢铝锂或氢气，优选四氢铝锂 或氢气。
[0029] 所述硝基还原反应的还原剂为氢气时，需要加入的催化剂为钯碳或雷尼镍。
[0030] 所述环合反应的偶氮试剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧 酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二对氯苄基酯，优选偶氮二羧酸二乙酯。
[0031] 所述环合反应的有机膦试剂为三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、（氰亚甲基）三 正丁基正膦或（氰亚甲基）三甲基正膦，优选三苯基膦。
[0032] 所述环合反应的原料[2-羟基-2-( (2S)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基）-3-氨基] 丙醇（VI)、偶氮试剂及有机膦试剂的投料摩尔比为1:1-2:1-2,优选1:1. 1-1.5:1. 1-1.5。
[0033] 所述环合反应的温度为室温，溶剂为二氯甲烷、二氧六环、乙腈或四氢呋喃，优选 四氢呋喃。
[0034] 所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、Ν，Ν'-二异 丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲四氟硼酸酯、 〇- (7_偶氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲 基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯 并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，优选苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鑰六 氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
[0035] 所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2, 6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、 Ν-甲基吗琳、Ν-乙基吗琳、二异丙基乙胺、1，5- 二氣杂^环[4. 3. 0]-壬稀、1，8- 二氣 杂双环[5. 4.0]-^-7-烯或1，4_二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，优选二异丙基乙胺。
[0036] 所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二 甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
[0037] 所述缩合反应的温度为0_120°C，优选40-55Γ。
[0038] 相比于现有技术，本发明所涉及的卡比替尼（I)的制备方法，通过易得的手性源 试剂和其他通用试剂，采用公知单元反应，实现了目标化合物的制备。该制备方法具有原料 易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发 展。
【具体实施方式】
[0039]以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。 其中起始原料（2S)-2-哌啶甲酸（III)及其Boc保护的方法可参见"Journalofthe AmericanChemicalSociety, 132(35)，12216-12217 ;2010" 或"Tetrahedron:Asymmet ry，14(12)，1685-1689 ;2003" 等文献。侧链 3, 4-二氟-2-[ (2-氯-4-碘苯基）氨基]苯 甲酸可参见文献"ACSMedicinalChemistryLetters, 3(5)，416-421 ;2012"的相关制备方 法。
[0040] 实施例一：
[0041] 于反应瓶中加入（2S)-2-哌啶甲酸（III) (6. 45g，50mmol)和二氯亚砜15mL，回 流反应3小时，减压蒸馏过量的二氯亚砜，得棕色油状物。室温下，于通风橱内向该油状 物中加入甲苯50mL、水25mL和相转移催化剂四丁基溴化铵0.lg，搅拌下加入氰化亚铜 (8. 05g，90mmol)，升温至90-100oC，搅拌反应2-3小时。降温，静置分层，水相用甲苯萃 取2次，减压回收溶剂，所得油状物中加入氯化钠（0. 32g，5. 5mmol)、水（1. 0g，55mmol)和 硫酸（5. 4g，55mmol)，保持温度45-50°C，反应2-4小时，加入酯化试剂甲醇20mL，升温至 70-75°C，反应3小时，TLC检测反应结束。减压浓缩，剩余物用二氯甲烷溶解，依次用水、 10 %碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粘稠油状物再用甲醇 25mL溶解，室温滴加二碳酸二叔丁酯（8. 72g，40mmol)的50mL甲醇溶液，反应2小时后，加 入N，N-二乙基-1,2-二胺（0. 88g，10mmol)，继续搅拌反应1小时，反应完成。减压浓缩，残 余物用乙酸乙酯溶解，依次用水、5 %盐酸和饱和食盐水洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干 燥，浓缩，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯（1:1，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体[2-氧 代-2-((25)-1-叔丁氧羰基哌啶-2-基）]乙酸甲酯（1￥)7.45 8，收率55.0%;