一种依鲁替尼中间体及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001]本发明涉及依鲁替尼技术领域，尤其涉及依鲁替尼中间体及其制备方法技术领 域。
【背景技术】
[0002] 依鲁替尼具有下列结构，化学名称为1-[(3时-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯 基）-IH-化哇并巧，4-D]嚼巧-1-基]-1-脈巧基]-2-丙帰-1-丽，
[0003]
[0004] 依鲁替尼（Ibrutinib)是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶度TK)抑制剂的首创 新药，该药通过与祀蛋白化k活性位点半脫氨酸残基（切S-481)选择性地共价结合，不可逆 性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋己组织。用于 治疗慢性淋己细胞白血病（CLL)，是首个获FDA突破疗法认定并获批的药物。
[0005] 具有下列式为结构的化合物为合成依鲁替尼的中间体，
[0006]
[0007] 如可W按照美国专利US7514444中公开的方法由式VI化合物制备得到依鲁替尼， 用方程式表示如下：
[0008]
[0009]目前式VI化合物的合成方法较为局限，主要为国专利US7514444中公开的两种方 法，分别用反应方程式表述如下：
[0014] 因此有必要开发新的方法，W满足工业化生产的需求。
【发明内容】
[0015] 为了提供一种新的制备式VI化合物的方法，本发明采用如下技术方案：
[0016] 一种具有下列式A结构的化合物：
[0017]
[0018] 其中虚线表示该位置撰氧之间为双键或为单键。
[0019] 具体的式A化合物选自具有如下结构的化合物：
[0020]
[0021] 其中式III化合物可由下列的式I化合物与式II化合物进行亲核加成反应制备 得到：
[0022]
[0023] 其中M为Li,M姑或化X，其中X为漠或氯，优选为漠。
[0024] 其中所述式II化合物与所述式I化合物的摩尔用量比为（1~2. 5) ;1;
[00巧]优选的式II化合物具有下列结构：
[0026]
[0027] 当M为M姑或ZnX时，所述式II化合物由Mg或化与式2化合物在引发剂作用下 制备得到，所述的引发剂为二漠己焼或I;所述式II化合物也可通过2化合物和相应的有 机金属交换得到，所述有机金属优选为异丙基氯化镇或i-PrMgCl?LiCl。
[0028]
[0029] 当M为Li时，所述式II化合物可由二苯離在烷基裡作用下制备得到，所述的烷基 裡选自1~6个碳的烷基裡。
[0030] 其中二苯離与所述烷基裡的摩尔用量比为1;(1. 0~5. 0)。
[0031] 所述的式IV化合物由式HI化合物经氧化反应制备得到，该氧化反应所用氧化剂 可选自Cr〇3、KMn〇4、TEMPO化2, 6, 6-四甲基脈巧-N-氧自由基）、TMPO化2, 6, 6-四甲基脈 巧）/阳]、DMP(戴斯-马了试剂）、IBX(2-贿醜基苯甲酸）、二甲基亚讽/H己胺/草醜氯 (斯文氧化反应）、活性Mn〇2或Mn〇2 ;
[0032] 其中阳]可W是NCS(N-氯代玻巧醜亚胺）、NBS(N-漠代玻巧醜亚胺）、NIS(N-贿 代玻巧醜亚胺）、IBX、二漠海因、双氧水、化ClO或化(ClO) 2。
[0033] 氧化剂优选为TEMP0/NBS、TEMPO/化CIO。
[0034] 本发明提供了一种具有下列式V结构的化合物，
[0035]
[0036] 所述式V化合物由IV化合物在水合阱作用下制备得到；
[0037] 所述式IV化合物与水合阱的摩尔用量比为1 ; (1. 0~5. 0)
[0038] 优选的水合阱为水溶液形式；
[0039] 所述水合阱水溶液的浓度为10~95% ;
[0040] 更优选浓度为85%;
[0041] 进一步的，还包括加入二异丙基己胺的步骤。
[0042] 进一步的，所述的式V化合物在氨作用下制备得到式VI化合物，
[0043]
[0044] 所述氨优选形式为氨水、氨/有机溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、己醇、异丙醇、四 氨巧喃、甲苯或其中任意两种或两种W上有机溶剂的混合形式；
[0045] 所述氨/有机溶剂可按下述方法制备得到，将有机溶剂直接通入氨气中；
[0046] 所述氨/有机溶剂优选为氨/甲苯。
【具体实施方式】
[0047]为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体 的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
[004引实施例1;式m化合物的制备
[0049]
[0050] 将镇丝（1. 28g，53. 5mmol)及揽拌子加到250ml的反应瓶中，置换氮气。向反应瓶 中注入4-漠二苯離（1.IOg, 4. 42mmol)，无水四氨巧喃15ml，氮气流下加入一颗贿，引发反 应后滴加4-漠二苯離10. 00g/35ml无水THF溶液，控温40~45°C。滴毕，升温回流比，自 然冷却备用。将化合物4, 6-二氯-5-嚼巧甲醒（7.Ig,40. 5mmol)及45ml无水THF加到 250ml反应瓶中，置换氮气，降温至-78C将制备好的格氏试剂滴加到4, 6-二氯-5-嚼巧甲 醒/THF中，并控温-80-75°C。滴毕保温30min后，自然升温到20~25°C，揽拌30min。滴 加50ml的水浑灭反应，加入100mLDCM，并应用浓盐酸调节抑=5~6,分层，水层用100mL DCM萃取，合并有机相，依次用100mL饱和NaHa)3、100mL饱和食盐水洗涂，Na2S〇4干燥，除溶 剂，得产品13. 38g，收率为95. 2%。
[0051]歷MR: 5 8. 78 (1H,S);7. 36 (2H,t) ;7. 26 (2H,d) ;7. 12 (1H,t) ;7. 02 (3H,m); 6. 54 (1H,d) ；3, 12 (1H,d)
[0052]LC-MS州SI) : ：M7. 0039
[005引实施例2;式III化合物的制备
[0054]
[00巧]将镇丝（1. 28g，53. 5mmol)及揽拌子加到250ml的反应瓶中，置换氮气，加入二漠 己焼引发反应，向反应瓶中注入4-漠二苯離（11.Ig, 44. 6mmol)/无水四氨巧喃50ml，控温 40~45°C。滴毕，升温回流比，自然冷却备用。将化合物及45ml无水THF加到250ml反 应瓶中，置换氮气，降温至-78°C格氏试剂滴加到4, 6-二氯-5-嚼巧甲醒（7.Ig, 40. 5mmol) 中，并控温-80-75°C。滴毕保温30min后，自然升温到20~25°C，揽拌30min。滴加50ml 的水浑灭反应，加入100mLDCM，并应用浓盐酸调节抑=5~6,分层，水层用100mLDCM萃 取，合并有机相，依次用100mL饱和NaHC〇3、100mL饱和食盐水洗涂，Na2S〇4干燥，除溶剂，得 产品12. 69g，收率为90. 3%。
[005引实施例3 ;式III化合物的制备
[0057]
[0058] 在氮气保护下向二苯離/四氨巧喃溶液（8. 5g, 50mmol)/50ml中滴加正了基裡 正己焼溶液（32ml，50mmol，1. 6M)保持温度在-75°CW下，反应继续揽拌2小时，然后加入4, 6-二氯-5-嚼巧甲醒（8.Sg, 50mmol)，保持该反应在-75°C继续反应5小时，反应完毕后 加入水和四氨巧喃混合液浑灭，反应混合液用二氯甲焼萃取，柱层析纯化得到产品14. 35g， 收率为82. 7%。
[005引实施例4;式III化合物的制备[0060]
[0061] 在氮