气保护下，-70°C，向4-漠苯基苯基離/四氨巧喃溶液（lOg, 40. 2mmol)/50ml 中滴加i-PrMg(n-LiCl(41血，1.IMinTHF，45.lmmol)，加毕，将反应混合物保持在-70°CW下揽拌4小时，然后加入4, 6-二氯-5-嚼巧甲醒（7. 04g，40mmol)，保持在-7(TCW下继续 揽拌5小时，反应完毕后加入保护氯化倭水溶液50ml，反应混合液用二氯甲焼萃取，合并二 氯甲焼萃取液浓缩后进行柱层析纯化得到产品11.88g，收率85.6%。
[006引实施例5;式IV化合物的制备
[0063]
[0064]将胞肥〇3化49g，4.62mm〇U，5ml去离子水及磁子加入反应瓶中揽拌溶清， 加入IOml二氯甲焼、化合物III(1.00g，2. 9mmol)及TEMP0(0. 0226g，0. 15mmol)，加入 NBS(I.〇3g，5. 79mmol)，控温小于25°C，加毕，揽拌I小时反应结束，分层，有机层柱分离得 产品0.879邑，收率为87.9%。
[0065] 歷MR:5 8. 89(1H,S);7. 78(2H,d) ;7.42 (2H,t) ;7.26 (1H,t) ;7.12 (2H,d); 7. 03 細d).
[0066]LC-MS片ESI) : ：M5. 0193.
[0067] 实施例6;式IV化合物的制备
[0068]
[0069] 反应瓶中加入IOml二氯甲焼、化合物III(I.OOg，2. 9mmol)，揽拌溶清，分批加入 TEMPO(0. 47g，3.Ommol)并控温小于25°C，加毕，揽拌保温3小时反应结束，水洗，分层，除溶 剂柱分离得产品0. 72g，收率为72. 0%。
[0070] 实施例7 ;式IV化合物的制备
[0071]
[0072]式III化合物（1. 5g，4. 3mmol)与己腊 50ml，KMn〇4(4. 2g，27mmol)混合后在 0-105°C揽拌7小时，反应完毕后，过滤，浓缩，柱层析得到产品，收率为80. 5%。
[007引实施例8 ;式IV化合物的制备
[0074]
[00巧]式IV化合物（1.Sg, 4. 3mmol)与无水丙丽 50ml,Cr〇3(1.Slg, 1S.Immol)混合后在 0-105°C揽拌7小时，反应完毕后加入异丙醇5ml，继续揽拌1小时，向该反应混合液中加入 5 %碳酸氨钢水溶液50ml揽拌5分钟，用二氯甲焼萃取，浓缩有机相，柱层析得到产品，收率 为 76. 2%。
[007引实施例9 ;式IV化合物的制备
[0077]
[0078] 将邸HO. 863g，0. 725mmol)，5ml去离子水及磁子加入反应瓶中揽拌溶清，加入 101111二氯甲焼、化合物111(1.00邑，2.9臟〇1)及16]\^0(0.0226邑，0.15臟〇1)，加入化(：10(4邑， 5. Smmol)，控温小于25°C，加毕，揽拌1小时反应结束，分层，有机层柱分离得产品0. 964邑， 收率为96. 4%。
[007引实施例10 ;式V化合物的制备
[0080]
[0081]化合物 1^9. 50g，27. 5mmol)、DIPEA(7.llg，55.lmmol)及ISOmlTHF加入反应瓶 中，氮气保护下降温至0~fTC，滴加1.70g85%水合阱，控温小于fTC，滴毕自然升温至 20~25°C揽拌地，反应结束，柱分离产品得8. 2g，收率为92. 7%。
[0082]HNMR: 5 11. 8(1H,S);8. 8(1H,S);7. 7(2H,d) ;7. 4(2H,t) ;7. 2(1H,t) ;7. 1巧H，m)
[0083]LC-MS片ESI) : 323. 0698
[0084] 实施例11;式V化合物的制备
[0085]
[0086]化合物 1^9. 50g，27. 5mmol)、DIPEA(7.Ilg, 55.Immol)及ISOmlTHF加入反应瓶 中，氮气保护下降温至0~5°C，加入水合阱（1. 5g，30mmol)，控温小于fTC，滴毕自然升温至 20~25°C揽拌地，反应结束，柱分离产品得7. 32g，收率为82. 7%。
[0087] 实施例12;式V化合物的制备
[0088]
[0089] 化合物IV化50g，27. 5mmol)及ISOmlTHF加入反应瓶中，氮气保护下降温至0~ 5°C，滴加1. 70g浓度为85 %水合阱，控温小于5°C，滴毕自然升温至20~25°C揽拌地，反 应结束，柱分离产品得6. 99g，收率为78. 9%。
[0090] 实施例13 ;式V化合物的制备
[0091]
[0092]化合物 1^9. 50g，27. 5mmol)、DIPEA(7.llg，55.lmmol)及ISOmlTHF加入反应瓶 中，氮气保护下降温至0~5°C，加入浓度为40%水合阱5g，控温小于5°C，滴毕自然升温至 20~25°C揽拌地，反应结束，柱分离产品得7. 46g，收率为84. 3%。
[009引实施例14 ;式VI化合物的制备
[0094]
[0095] 化合物V(1.OOg, 3.Immol)及IOml浓度为10%氨甲醇溶液加入反应瓶中升温至回 流，揽拌12h，反应结束，柱分离得产品0. 89g，收率为89. 2%。
[0096]HNMR: 5 13. 5 (1H,s) ；8, 2 (1H,s) ；7, 6 (2H,t) ；7, 4 (2H,t) ；7, 2 (1H,t) ；7, 1 (4H,m)
[0097]LC-MS州SI) : 304. 0938
[0098] 尽管已经结合了【具体实施方式】对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本 领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。送样的变化和修改将可W理解为包括 在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种具有下列式A结构的化合物：其中虚线表示该位置羰氧之间为双键或为单键。2. 根据权利要求1所述的化合物，选自3. -种具有如下式III结构化合物的制备方法，由下列的式I化合物与式II化合物进 行亲核加成反应制备得到：其中Μ为Li，MgX或ZnX，其中X为溴或氯。4. 一种具有如下式IV结构化合物的制备方法，由下式III化合物经氧化反应制备得 到。5. 根据权利要求4所述的制备方法，所述氧化剂选自Cr03、KMn04、TEMPO、ΤΜΡ0/[0]、 DMP、IBX、二甲基亚砜/三乙胺/草酰氯、活性Mn02或Μη02 ; 其中[〇]可以是从^、陬3、肌3、18乂、二溴海因、双氧水、恥(：10或〇3((：10)2。6. -种具有下列式V结构的化合物，7. -种式V结构化合物的制备方法，由IV化合物在水合肼作用下制备得到，8. 根据权利要求7所述的制备方法，进一步地包括加入二异丙基乙胺的步骤。9. 一种式V结构化合物的用途，用于制备具有下列式VI结构的化合物，10. 根据权利要求9所述的用途，所述的式V化合物在氨作用下制备得到式VI化合物。
【专利摘要】本发明涉及依鲁替尼技术领域，具体涉及一种依鲁替尼中间体的制备方法及用途，所述中间体具有下列式A结构：其中虚线表示该位置羰氧之间为双键或为单键；或具有下列式(V)结构：
【IPC分类】C07D239/30, C07D487/04
【公开号】CN105294571
【申请号】CN201410313610
【发明人】华允宇, 张现毅, 高红军, 李原强, 车大庆
【申请人】浙江九洲药业股份有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年7月3日
【公告号】WO2016000476A1