克唑替尼中间体（s）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域，具体设及克挫替尼中 间体（S)-I-化6-二氯-3-氣苯基）乙醇的制备方法。
【背景技术】
[0002] 克挫替尼（crizotinib)是辉瑞制药研制的一种口服氨酸激酶受体抑制剂。该药 能有效治疗表达异常的间变性淋己瘤激酶（ALK)基因的晚期非小细胞肺癌（NSCL)。其结构 如下
[0003] 在克挫替尼的合成中，关键是手性中间体做-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇的 合成。目前已有专利报道了其合成方法。专利US7858643B2，W02006021881等报道其合成 方法是通过醋酶催化水解的方法合成（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，合成路线见下 式：
阳0化]该方法的合成过程为1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬为原料经还原、乙酷化 得到1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋；1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋再通 过PLE醋水解酶催化剂水解得到（R)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇和（S)-1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋；（时-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇通过甲横酷化，再经乙酸 钟/DMF作用发生Walden转化为（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋而加W利用； 所得的（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋经水解得到（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯 基）乙醇。该方法的缺点是：1)在佩-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇和（S)-1-化6-二 氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋分离过程中采用了柱分离，不易于工业化；2)操作复杂，过程耗 时；3)污染大。
[0006] 专利CN101857594和CN101851237报道了采用猪肝脂肪酶催化水解1-(2,6-二 氯-3-氣苯基）乙基醋酸醋进行选择性拆分，过程的转化率为50 %，需要通过柱分离得到纯 的（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，难W实现工业化。
[0007] 专利W02006021885报道了生物催化剂还原1-化6-二氯-3-氣苯基）乙酬直接 得到（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，尽管反应容易，但反应的转化率只有57%,而且 产物的分离纯化时间较长，因此方法的效率需要提高。 W08] 专利CN10331931IA报道了用手性催化剂进行不对还原的方法直接得到 (巧-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，方法的手性选择性，收率和催化剂的高效性都很理想， 但催化剂的制备路线长，需要的合成技能和条件相对较高，制备相对较为困难。
【发明内容】
[0009] 为了解决上述现有技术中存在的催化剂价格贵、分离纯化耗时、分离不易工业 化、产品的成本高等问题，本发明的目的是提供一种活性高、价廉易得、后处理简单的不对 称催化剂催化不对称加氨进而制备克挫替尼中间体（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇的 方法。
[0010] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是，将1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙 酬、手性催化剂、碱、溶剂按照1 :1/150000~1/50000 :1/100~1/10 :3~8的摩尔比在反 应容器内充分混合后，在氨气氛围下升溫反应，维持反应溫度在20~80°C，反应化W上至 所述反应容器内氨气压力保持不变，结束反应，得到含有克挫替尼中间体（S) -1- (2,6-二 氯-3-氣苯基）乙醇的溶液，蒸发浓缩所述溶液，用萃取法分离提纯得到克挫替尼中间体 (巧-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，其反应方程式如下：
[0011]
阳〇1引所述的手性催化剂结构为[MXz(做-a)(化R)-b)]，其由手性双麟配体化合物曰、手性氮配体化合物b，金属盐类催化剂MXz(P-cymene)配位组合而成，所述化合物a及化合 物b的结构式如下：
[0013]
[0014] 其中，Q为氮原子，Ri为苯基、4-甲基苯基或3, 5-二甲基苯基中的任一种，R 2是氨 原子、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基中的任一种；r3试Cl~C4的烷基或烷氧基中的 任一种；R4为氨原子、C6~CIO的芳基或Cl~C6的烷基中的任一种；R 5为C6~CIO的芳 基或Cl~C6的烷基中的任一种；M为Ru、陆、Ir中的任一种；X为面素原子。
[0015] 在上述技术方案的基础上，本发明还可W做如下进一步具体优化。
[0016] 当所述Ri为苯基，所述R 2和R 3均为甲氧基时，所述化合物a为2, 2'，6,6' -四甲 氧基-4,4--双（二苯基麟）-3, 3--二化晚，即P-PhOSo
[0017] 当所述Ri为3, 5-二甲基苯基，R嘴R 3均为甲氧基时，所述化合物a为2, 2'，6， 6--四甲氧基-4,4--双（二（3,5-二甲基苯基麟）-3,3--二化晚，即Xパ-P-Phos。 阳01引 当所述Ri为4-甲基苯基，R2和R 3均为甲氧基时，化合物a为2, 2'，6,6' -四甲氧 基-4,4--双（二（4-甲基苯基麟）-3,3--二化晚，即1'〇1斗斗11〇3。
[0019] 进一步，所述M为Ru或化，所述X为Cl或化。
[0020] 进一步，所述碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸钟、乙醇钢、乙醇钟、异丙醇 钢、叔下醇钟、叔下醇钢、下基裡、叔下基裡、氨基钢、S乙胺、S下胺、化晚或N-甲基吗嘟中 的任一种，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氨巧喃、甲苯、甲基叔下基酸、二氧六环、 DMF、DMS0、环下讽中的一种或其中几种的混合溶剂。
[0021] 进一步，所述碱优选为叔下醇钟，所述溶剂优选为异丙醇。
[0022] 进一步，所述1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬与所述手性催化剂较适宜摩尔比为 1:1/100000 ~1/50000。
[0023] 进一步，所述的氨气氛围是指所述反应容器内氨气的压力为0. 2~lOMPa。
[0024] 进一步，所述1-化6-二氯-3-氣苯基）乙酬与所述碱的较适宜摩尔比为1 : 1/50~1/10,所述萃取法为采用水和乙酸乙醋的两相萃取。
[00巧]所述的对含有克挫替尼中间体（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇的溶液的蒸 发浓缩，是指蒸去所述溶液中的溶剂，所述萃取法为常规的水和乙酸乙醋两相萃取，即向所 述溶液蒸发浓缩后的残留物中加适量水和乙酸乙醋充分摇动后静置分液，用乙酸乙醋对水 相进行多次萃取，归集每次分液后的有机相，蒸去乙酸乙醋，得到纯化的克挫替尼中间体 (巧-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇。
[00%] 本发明提供的制备方法的有益效果为：本发明的制备方法中所用的手性催化 剂易得、价廉、具有良好的催化效果；使用本发明的制备方法可得到高纯的克挫替尼 (crizotinib)的中间体，其光学含量高，对映体过量（ee% )可高达98%，并且催化剂的 摩尔用量只为1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬的1/150000~1/50000即可，大大节省了 催化剂成本及工艺原料成本；另外，反应所得的中间体溶液能够直接用于合成克挫替尼 (crizotinib),可W不分离纯化，减少了操作和原料损耗。
【具体实施方式】
[0027] 为了更好地理解本发明的内容，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本 发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。 阳02引 实施例1 :
[0029]称取 1. 9mg、0. 002mmol 的手性催化剂[RuClz((S)-P-Phos)(化时-D阳脚];224mg、2. Ommol的叔下醇钟；30血的异丙醇；14. 8血、0.1mol 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙 酬。所述手性催化剂由RuClz (p-cymene)、化R) -DPEN及（S) -P-Phos配位组合而成，所述 RuClz(P-Cymene)和化R)-DPEN均来自试剂公司，（巧-P-Phos来自武汉申信达化学技术 有限公司，叔下醇钟、异丙醇、1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬均为试剂公司购得的化学纯。 将上述手性催化剂，叔下醇钟、异丙醇及1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬置于反应管中充分 混合，把反应管置入高压反应蓋中，所述反应管上端敞口，用氮气和氨气分别置换蓋体内的 气体，使氨气压力达到2MPa，升溫至20°C并保溫反应化W上至蓋体内氨气压力不再下降， 停止加热，取出反应液，浓缩，向残留物中加入IOmL水和IOmL乙酸乙醋，静置分层，水层用 乙酸乙醋萃取两次，每次萃取使用乙酸乙醋IOmU合并有机层，用IOmL饱和食盐水再洗一 次，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液浓缩至干得浅黄色液体（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙 醇，经GC分析原料完全转化，产物经手性HPLC分析其ee%为95. 8%。
[0030] 实施例2:
[0031]称取 1. 9mg、0. 002mmol 的手性催化剂[RuClz((S)-P-Phos)(化时-D阳脚];98mg、 2. Ommol氨基钢；30血的丙醇；14. 8血、0.1mol 1-化6-二氯-3-氣苯基）乙酬。所述手性催 化剂由RuClz (p-cymene)、化R) -D阳N及（巧-P-Phos配位组合而成，所述RuClz (p-cymene) 和化时-DPEN均来自试剂公司，（巧-P-Phos来自武汉申信达化学技术有限公司，氨基钢、 丙醇、1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬均为试剂公司购得的化学纯。将上述手性催化剂， 氨基钢、丙醇及1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙酬置于反应管中充分混合，把反应管置入高 压反应蓋中，所述反应管上端敞口，用氮气和氨气分别置换蓋体内的气体，使氨气压力达到 4MPa，升溫至80°C并保溫反应化W上至蓋体内氨气压力不再下降，停止加热，取出反应液， 浓缩，向残留物中加入10血水和10血乙酸乙醋，静置分层，水层用乙酸乙醋萃取两次，每 次萃取使用乙酸乙醋IOmU合并有机层，用10血饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钢干燥，过 滤，滤液浓缩至干得浅黄色液体（S)-1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙醇，GC分析得其转化率 为 99. 5%，其 ee%为 96. 5%。 阳03引实施例3 : 阳〇3引 称取 2. 3mg、约 0. 002mmol 的手性催化剂[RuClz ((S) -P-Phos) ((R,时-D阳脚]; 136mg、2. Ommol 乙醇钢；50mL 的四氨巧喃；14. 8mL、0.1mol 1-(2,6-二氯-3-氣苯基）乙 酬。所述手性催化剂由RuClz (p-cymene)、化R