一种达沙替尼中间体的合成方法
【技术领域】
[OOOU 本发明属于医药技术领域，具体设及一种达沙替巧中间体N-(2-氯-6-甲基苯 基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-喀晚基）氨基]-5-唾挫甲酯胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 达沙替巧（I)，化学名；N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-哲己基）-1-嗽嗦 基]-2-甲基-4-喀晚基]氨基]-5-唾挫甲酯胺一水合物，英文名；N-(2-chlor〇-6-methy Iphenyl)-2-[[6-[4-（2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amin o]-5-thiazolecarboxamide,monohy化ate,分子式；Caa&eClNAS? &0,是由百时美施贵宝 公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，该药于2006年6月通过美国FDA审批，用于对 既往治疗失败或不耐受的成人各阶段慢性髓细胞样白血病（CML)，也可用于治疗对其它疗 法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋己细胞性白血病成人患者（地+A化）。
[0003]
【主权项】
1. 一种达沙替巧中间体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下： 向温度降至-30~-20°C的非质子溶剂中，加入强碱，揽拌10-30分钟；缓慢加入2-氨 基-N-(2-氯-6-甲基苯基）唾挫-5-甲酯胺，加入过程控制温度-30~-20°C;将提前 配好的2-甲基-4, 6-二氯喀晚的四氨快喃溶液一次性加入到反应体系中，稳定后升温， 控温-10~-5°C，揽拌反应2-12小时；缓慢滴加Imol/L盐酸泽灭反应，调节抑5-6,加 酸过程控制温度0~5°C;控温0~5°C，析晶1-3小时，离屯、，THF洗漆，干燥，得中间体 N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- [ (6-氯-2-甲基-4-喀晚基）氨基]-5-唾挫甲酯胺，合成路线 为：
2. 根据权利要求1所述的达沙替巧中间体的制备方法，其特征在于，所述的非质子溶 剂选自四氨快喃、二氧六环、己二醇二甲離、甲基叔了基離中的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的达沙替巧中间体的制备方法，其特征在于，所述的非质子溶 剂为四氨快喃。
4. 根据权利要求1所述的达沙替巧中间体的制备方法，其特征在于，所述的强碱选自 二异丙基氨基裡、氨基钢、氨化钟、氨化钢、甲醇钢、己醇钢、叔了醇钟、叔了醇钢中的一种。
5. 根据权利要求1所述的达沙替巧中间体的制备方法，其特征在于，所述的强碱为氨 化钟。
6. 根据权利要求1所述的达沙替巧中间体的制备方法，其特征在于，所述的2-氨 基-N-(2-氯-6-甲基苯基）唾挫-5-甲酯胺与强碱的摩尔比为1:3-4。
7. 根据权利要求1所述的达沙替巧中间体的制备方法，其特征在于，所述的2-氨 基-N-(2-氯-6-甲基苯基）唾挫-5-甲酯胺与非质子溶剂的质量体积比g/ml为1:6-16。
8. 根据权利要求1所述的达沙替巧中间体的制备方法，其特征在于，所述的2-氨 基-N-(2-氯-6-甲基苯基）唾挫-5-甲酯胺与2-甲基-4, 6-二氯喀晚的摩尔比为1:1-1. 2。
9. 根据权利要求1所述的达沙替巧中间体的制备方法，其特征在于，所述的2-甲 基-4, 6-二氯喀晚的四氨快喃溶液中2-甲基-4, 6-二氯喀晚与四氨快喃的质量体积比g/ ml为 1:2-4。
10. 根据权利要求1所述的达沙替巧中间体的制备方法，其特征在于，所述的反应时间 为4-6小时。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种达沙替尼中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的合成方法，具体方法为，先在低温条件下，向非质子溶剂中，依次加入有机碱，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与2-甲基-4,6-二氯嘧啶，然后升高温度进行反应制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，相比现有技术，本发明具更高的收率和更低的最大单杂含量，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D417-12
【公开号】CN104788445
【申请号】CN201510169818
【发明人】张贵民, 张现利, 林建伟
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月10日