一种达沙替尼化合物、及其组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种达沙替尼化合物，具体涉及一种达沙替尼晶体化合物及其药物组 合物。
【背景技术】
[0002] 达沙替尼（Dasatinib/Sprycel)，用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴 系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗 对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。
[0003] 达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂，此次主要是依据来自总计包括911例患者的4 项国际性、多中心II期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述适应 症。它在临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等；最常报告的 严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白）用于粒细胞白血病（CML)。
[0004]FDA批准了百时美施贵宝的Sprycel(dasatinib)用于成年患者，治疗两种新的适 应症，对伊马替尼等一线药物化疗不敏感的各期慢性粒细胞白血病（CML)，以及对其他疗法 无效或不能耐受的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL)。
[0005] 在已批准上市的药物中，Sprycel是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋 白激酶Abl的口服化疗药。在纳摩尔浓度，该药能抑制Bcr-Abl，SRC激酶家族 (SRC,LCK，YES,FYN)，c-KIT，EPHA2,和PDGFR-B等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用， Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病细胞的增殖，但正常红细胞、白细胞和血小板仍 可继续增殖。
[0006] 达沙替尼的化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[ [6-[4-(2-羟乙基）-1-哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，其化学结构式如下：
[0007]
[0008] 目前市售的达沙替尼剂型以口服片为主，专利申请CN201110173055.9公开了一 种达沙替尼分散片，包括达沙替尼或达沙替尼一水合物乙基高分子聚合物固体载体，所述 固体载体为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或几种。专 利申请CN201010570259. 1共公开了一种达沙替尼药物组合物，含有活性组分达沙替尼、 预胶化淀粉及粘合剂，其中各组分按照重量百分比来计，达沙替尼1-20%，预胶化淀粉 20-35%，粘合剂60-79%。专利申请CN201110386631. 8公开了一种达沙替尼片，该片剂的 活性组分达沙替尼为无水物，将达沙替尼粉碎成不同粒径范围，其中D(0. 1) = 3. 0-10ym， D(0. 5) = 15-60ym，D(0.9) = 100-150ym，还包括填充剂以及粘合剂，制备成达沙替尼片 剂，本发明通过控制活性组分达沙替尼的粒度来控制药物的释放。
[0009] 为了改进达沙替尼的性能特征，现有技术通过多种方式改善其药物本身的不足。 例如，中国专利申请CN201380031458.7公开了达沙替尼多组分共晶体，具体为达沙替尼与 4-羟基苯甲酸甲酯、烟酰胺、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、或薄荷醇等物质组合形成多组 分结晶体系，通过这种方式来提高达沙替尼的水溶性。中国专利申请CN200910196987. 8 公开的达沙替尼多晶型，达沙替尼多晶型物为药学上可接受的、稳定的晶形。中国专利 申请号第CN201210554793.2公开了达沙替尼一水合物的新晶形，譬如专利申请号第 2013103447301. 7,CN201110215754. 5等公开了达沙替尼的晶形，现有的达沙替尼通过制备 为溶剂化化合物或改变晶形改善达沙替尼的溶解性，但是，其他的性能譬如晶粒分布等还 有待于提高，为了拓宽达沙替尼的其他形态来改善其溶解性，为此，本发明提供了一种新的 达沙替尼以及组合物。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种达沙替尼晶体化合物，该化合物的溶解性所有改善。
[0011] 另一方面，本发明提供的达沙替尼晶体化合物，其粒径分布窄。
[0012] 再一方面，本发明提供的达沙替尼晶体化合物，其流动性好。
[0013] 本发明的另一个目的是提供一种达沙替尼组合物。
[0014] 一种达沙替尼化合物，其X-射线粉末衍射谱图如图1所示，
[0015] 所述的达沙替尼的化学结构简式为：
[0016]
[0017] -种上述的达沙替尼化合物的制备方法，包括如下步骤：将达沙替尼溶于温度为 40-60°C的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的混合溶剂中，溶解完成之后，加入乙酸乙酯溶剂，在 1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0~_5°C，然后，在 0~-5°C放置3-4小时，析出晶体，洗涤、干燥后得到达沙替尼晶体。
[0018] 所述的溶剂中各组分的体积比为：二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的体积比 10: (0? 5-1) : (1. 5-2. 0) 〇
[0019] 加入的乙酸乙酯的体积与混合溶剂的体积比为（1-1. 5) :1。
[0020] 一种达沙替尼组合物，该组合物包括上述的达沙替尼化合物以及药用辅料。
[0021] 所述的达沙替尼组合物制备成达沙替尼片剂。
[0022] 其中，达沙替尼片剂包括达沙替尼、填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
[0023] 下面对本发明的达沙替尼晶体化合物详细说明：
[0024] 本发明提供了一种达沙替尼晶体化合物，该晶体化合物使用Cu-Ka射线测量 得到的X-射线粉末衍射谱图，其X-射线粉末衍射谱图显示，在20为11.2° ±0.2°， 14. 2° ±0. 2°，14. 5° ±0. 2°，17. 0° ±0. 2°，20. 3° ±0. 2°，22. 8° ±0. 2°， 23.5° ±0.2°，25.0° ±0.2°，26. 6° ±0.2°，27.0° ±0.2° 处显示特征峰。
[0025] 本发明所制备得到的达沙替尼晶体化合物的溶解性有所改善。在现有技术中为了 改善达沙替尼的水溶性或稳定性，设计为多种晶形或者溶剂化物质。本发明的达沙替尼晶 体不仅溶解性能改善，且粒径分布窄，流动性好。制备成的片剂的各片之间的活性组分含量 的误差小。
[0026] 进一步，上述的达沙替尼化合物的制备方法，包括如下步骤：将达沙替尼溶于温度 为40-60°C的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的混合溶剂中，溶解完成之后，加入乙酸乙酯溶剂， 在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0~-5°C，然后， 在0~-5°C放置3-4小时，析出晶体，洗涤、干燥后得到达沙替尼晶体。
[0027] 所述的溶剂中各组分的体积比为：二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的体积比 10: (0? 5-1) : (1. 5-2. 0) 〇
[0028] 加入的乙酸乙酯的体积与混合溶剂的体积比为（1-1. 5) : 1。
[0029] 在加入乙酸乙酯溶剂的同时，以速率250-350r/min搅拌。
[0030] 在溶解达沙替尼的溶液中，加入与之体积比为（1-1. 5) :1的乙酸乙酯溶剂，在加 入过程中，乙酸乙酯一次性加入，在1-2小时内将温度先降到室温，然后在保温3小时，随后 再进一步降温。在上述混合溶剂溶解了达沙替尼以后，在加入乙酸乙酯时候，通过控制结晶 过程，得到的晶体的粒径分布窄，粒径在130±4. 5ym的粒子数目占到85%以上，且流动性 很好。
[0031] 本发明中，所述的室温是指温度为25°C。
[0032] 一种达沙替尼组合物，含有上述达沙替尼晶体化合物，该组合物制备成达沙替尼 片剂。
[0033] 其中，达沙替尼片剂包括达沙替尼、填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
[0034] 所述的达沙替尼片剂各组分的重量比为：
[0035] 达沙替尼 1~20重量份 填充剂 20-30重量份 粘合剂 适量： 崩解剂 1-3重量份 润滑剂 0.2-0. 5重量份。
[0036] 优选的，
[0037] 所述的达沙替尼片剂各组分的重量比为：
[0038] 达沙替尼 20重量份 填充剂 2S-30重量份 粘合剂 适量 康解剂 1-3重量份
[0039] 润滑剂 0. 2-0. 5重量份。
[0040] 所述的填充剂包括木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、蔗糖、明胶、甘露醇、淀粉糊、纤维 素、微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、氯化钠等中的一种，或其两种以上的混合物；所述的粘合 剂包括乙醇溶液、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，其中优选聚乙烯吡咯烷酮；所述的崩解剂为 淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种，或者其 两种以上的混合，其优选低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠。
[0041] 所述的润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、的一种或两种以上的混合。
[0042] 上述的达沙替尼片剂的制备方法包括如下步骤：
[0043] (1)将达沙替尼的处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A;
[0044] (2)配制粘合剂溶液；
[0045] (3)将步骤⑴的混合物A与步骤⑵配制好的粘合剂混合制软材，制粒，干燥，干 颗粒过24目筛网整粒；
[0046] (4)将步骤（3)得到的整粒后的干颗粒再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量， 压片。
[0047] 本发明提供的达沙替尼晶体化合物的水溶性提高，且比较稳定，同时粒径分布窄， 流动性好。该达沙替尼晶体制备成的达沙替尼片剂溶出速度加快。
【附图说明】
[0048]图1达沙替尼晶体的X-射线粉末衍射谱图
[0049] 图2达沙替尼片剂溶出曲线
【具体实施方式】
[0050] 下面对本发明的达沙替尼及含有达沙替尼片剂进一步详细叙述，并不限定本发明 的保护范围，其保护范围以权利要求书界定。某些公开的具体细节对各个公开的实施方案 提供全面理解。然而，相关领域的技术人员知道，不采用一个或多个这些具体的细节，而采 用其他的材料等的情况也可实现实施方案。
[0051] 实施例1
[0052] 将达沙替尼10g溶于温度为40°C的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的混合溶剂中 40mL，其中，混合溶剂中，二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的体积比为10:1 :1. 5 ;
[0053] 溶解完成之后，在溶有达沙替尼的溶液中加入乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的加入量 为溶液体积相等，同时以速率300r/min搅拌5分钟，然后停止搅拌，在2小时内将温度降 到室温，在室温保持3小时，再进一步降温至-5°C，最后，在_5°C放置3小时，析出晶体，用 无水乙醚洗涤、干