蒎烷基噻唑衍生物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及蒎烷基噻唑衍生物及其合成方法 和应用。
【背景技术】
[0002] 噻唑衍生物作为药物显示出巨大的开发价值，至今已有众多噻唑类药物用于临床 治疗多种疾病，为保障人类健康发挥着重要作用。噻唑类化合物相关医药研究工作众多，较 为活跃，在抗细菌、抗真菌、抗结核、抗癌、抗病毒、消炎镇痛、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫和抗 氧化等领域显示出广阔的应用前景。如抗生素药物头孢克肟、抗癌药物达沙替尼、抗寄生虫 药物硝唑尼特、消炎药物美洛昔康等均为临床首选的一线药物。
[0003] 噻唑衍生物作为重要的杂环化合物，大多数具有较好的生物活性和应用价值。以 诺蒎酮为原料合成蒎烷基噻唑衍生物的研究在国内外少见文献报道，但通过研究蒎烷基衍 生物的环化及反应规律，对丰富多杂环化合物的制备方法具有重要的理论和实用价值。
[0004] β_薇稀是松节油的主要成分之一，诺薇酮经β_薇稀选择性氧化得到。关于松节油 利用的研究报道则主要集中在合成香料等方面，如和β_蒎烯合成芳樟醇、香叶醇、橙花 醇、桃金娘烯醇、月桂烯醇、檀香等150多种香料。考虑到β_蒎烯在合成具有生物活性衍生物 方面的价值，并且将含氮杂环引入蒎烷类化合物的研究较少，因此以天然产物蒎烯的衍 生物诺蒎酮为原料，开发具有生物活性的含氮杂环化合物具有重要意义。
【发明内容】
[0005] 发明目的：是提供一种蒎烷基噻唑衍生物，满足使用需求。本发明的另一目的在于 提供上述蒎烷基噻唑衍生物的制备方法，具有制备简单、得率较高等优点。本发明还有一目 的是提供上述蒎烷基噻唑衍生物的应用。
[0006] 技术方案:为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案为：
[0007] 蒎烷基噻唑衍生物，结构式如下：
[0009] 式中，Ar为3,4-二氯苯基，4-氯苯基。
[0010]该蒎烷基噻唑衍生物为新化合物，包括化合物2a和2b，具体名称和结构式如下： [0011] 化合物2a: 2-(2-(6，6_二甲基双环[3，1，1 ]庚-2-亚基)肼基)-4-(3，4_二氯苯基） 噻唑，结构式如下：
[0013] 化合物2b:2-(2-(6,6-二甲基双环[3，1，1]庚-2-亚基)肼基)-4-(4-氯苯基)噻唑， 结构式如下：
[0015] 所述的蒎烷基噻唑衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0016] 1)诺蒎酮与氨基硫脲进行席夫碱反应，得到诺蒎酮缩氨基硫脲；
[0017] 2)缩氨基硫脲和α-卤代酮进行环化反应，得到蒎烷基噻唑衍生物。
[0018] 其中，步骤1)的具体方法如下：
[0019] (1)在配有温度计、搅拌器和回流冷凝器的三口烧瓶中，依次加入诺蒎酮、氨基硫 脲、溶剂乙醇和乙酸催化剂；诺蒎酮用量为1 Ommo 1，氨基硫脲用量为1 Ommo 1，乙醇用量为 20mL，乙酸用量为lmL，在搅拌下回流反应48h;
[0020] (2)反应液冷却后，用二氯甲烷萃取3~6次;合并有机相，用去离子水和饱和食盐 水将有机相洗至中性;经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏回收二氯甲烷，得到淡黄色粘稠 液体；
[0021] (3)经硅胶色谱柱纯化、重结晶，得到诺蒎酮缩氨基硫脲。
[0022] (4)所述的催化剂为乙酸。
[0023]步骤2)的具体方法如下：
[0024] (1)在50mL三口烧瓶中加入缩氨基硫脲、α-卤代酮、碱性催化剂乙酸钠、溶剂乙醇； 缩氨基硫脲用量lmmol、α-卤代酮用量lmmol、乙酸钠用量lmmol、无水乙醇用量为20mL，在搅 拌下常温反应1~2h;
[0025] (2)反应结束后，用砂芯漏斗抽滤，用乙醇洗涤，得到噻唑氢溴酸盐固体；
[0026] (3)用二氯甲烷溶解噻唑氢溴酸盐，用饱和碳酸氢钠溶液中和去除溴化氢，有机相 用去离子水和饱和食盐水将有机相洗至中性；
[0027] (4)经无水硫酸钠干燥、过滤、得到噻唑浓缩液体;用甲醇进行重结晶，得到蒎烷基 噻唑衍生物。
[0028] 所述的蒎烷基噻唑衍生物在制备抗炎药物中的应用。
[0029] 有益效果:与现有技术相比，本发明的优点如下：
[0030] (1)利用天然可再生资源β-蒎烯的衍生物诺蒎酮为原料制备新型的蒎烷基噻唑衍 生物;提供了一种合成蒎烷基噻唑衍生物的方法。
[0031] ⑵提供蒎烷基噻唑衍生物对由脂多糖(LPS)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs) 炎症具有抑制作用。
[0032] (3)为设计新型含氮杂环化合物提供了一定的参考价值，对拓展我国松节油的利 用领域具有重要意义。
【具体实施方式】
[0033]下面结合具体实施例对本发明进一步说明。
[0034] 实施例1
[0035] 1)诺蒎酮缩氨基硫脲的制备，反应式：
[0037] 方法：将lOmmol诺薇酮，20mL乙醇，lOmmol氨基硫脲和lml乙酸依次加入配有搅拌 器、温度计和回流冷凝器的50mL三口烧瓶中，搅拌均匀，回流反应48h左右至诺蒎酮转化率 达85%以上;反应液经二氯甲烷萃取数次，合并的有机相用水和饱和食盐水洗至中性，经无 水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后得到粗产物，采用硅胶色谱柱纯化[石油醚：乙酸乙酯=3:1 ]， 甲醇重结晶，得到诺蒎酮缩氨基硫脲。
[0038] 2)蒎烷基噻唑衍生物的制备，反应式为：
[0040] 式中，Ar分别为:3，4-二氯苯基、4-氯苯基。
[0041 ] 方法:在50mL三口烧瓶中加入lmmol缩氨基硫脲和lmmola-溴代芳基苯乙酮，lmmol 无水乙酸钠。常温下反应2h，反应结束后，用砂芯漏斗抽滤，乙醇洗涤固体。得到以溴化盐的 形式存在的噻唑固体，再用二氯甲烷溶解固体，合并的有机相用去离子水和饱和食盐水洗 至中性，去除溴化氢，经无水硫酸钠干燥、过滤、得到噻唑浓缩液，甲醇重结晶，得到蒎烷基 噻唑衍生物2a和2b。
[0042] 2-(2-(6,6-二甲基双环[3,1，1]庚-2-亚基)肼基)-4-(3,4-二氯苯基）噻唑（2a): 白色粉末，得率67.5% ,1114.101-1031:^1^11^1(81^(01^):2947,2869,1159,1460,1426 NMR(300MHz，CDCl3)S(ppm):0.809(s，3H)，1.335(s，3H，）2.021(t，J=4.5Hz，2H)，2.049 ~2.125(m，lH)，2.413(q，J=11.7Hz，2H)，2.458~2.553(m，2H)，2.727(t，J = 5.4Hz，lH)， 6.849(s，lH)，7.426(d，J = 8.4Hz，lH)，7.593(d，J = 8.4Hz，lH)，7.885(s，lH)，8.433(s， lH);13CMffi(75MHz，CDCl3)Sbpm):21.28,22.10,22.19,22.27,25.45,27.20,40.08， 40.69,50.91,99.55,124.53,125.40,131.10,140.59,169.43,169.83；LC/MS[M+H] +： 380.1,Anal .Calcd for CisHigCbNsS, C56.38 ,N10.89 , H5.05 , S8.43 ； f ound C56.8