燥后得到达沙替尼晶体。所得达沙替尼晶体经X-射线粉末衍射分析，如 图 1 所示，在2 0 为 11.2° °，14.2°，14.5°，17.0°，20.3°，22.8°，23.5°，25.0°， 26. 6°，27. 0°处显示特征峰。
[0054] 对达沙替尼进行元素分析，元素分析仪，检测结果为碳元素54. 11 % (理论值 54. 15% )、氢元素5. 36% (理论值5. 33% )、氮元素20. 09% (理论值20. 10% )、硫元素 6. 61% (理论值6. 56% )、氯元素7. 25% (理论值7. 28% );卡氏水分测定仪检测达沙替 尼晶体中的水分含量〈0.4%,不含有结晶水。
[0055] 实施例2
[0056] 将达沙替尼10g溶于温度为60°C的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的混合溶剂50mL 中，其中，混合溶剂中，二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的体积比为10: 〇. 5 :1. 5-;
[0057] 溶解完成之后，在溶有达沙替尼的溶液中加入乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的加入量 为溶液体积1. 5倍，同时以速率350r/min搅拌5分钟，然后停止搅拌，在2小时内将温度降 到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0°C，最后，在0°C放置4小时，析出晶体， 无水乙醚洗涤、干燥后得到达沙替尼晶体。所得达沙替尼晶体经X-射线粉末衍射分析以及 卡氏水分测定，其结果与实施例1相吻合。
[0058] 实施例3
[0059] 将达沙替尼10g溶于温度为50°C的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的混合溶剂50mL 中，其中，混合溶剂中，二甲基亚砜、异丙醇和乙腈的体积比为10:0.5 :2.0 ;
[0060] 溶解完成之后，在溶有达沙替尼的溶液中加入乙酸乙酯溶剂，乙酸乙酯的加入量 为溶液体积相等，同时以速率250r/min搅拌2分钟，然后停止搅拌，在2小时内将温度降到 室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至-5 °C，最后，在-5 °C放置3小时，析出晶体， 无水乙醚洗涤、干燥后得到达沙替尼晶体。所得达沙替尼晶体经X-射线粉末衍射分析以及 卡氏水分测定，其结果与实施例1相吻合。
[0061] 实施例4
[0062] 达沙替尼片剂各组分的重量比为：
[0063]
[0064]
[0065] 达沙替尼片剂的制备方法：
[0066] (1)将达沙替尼的处方量的山梨醇、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合碾碎，得到 混合物A;
[0067] (2)称取聚乙烯吡咯烷酮，用水制成2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液；
[0068] (3)将步骤⑴的混合物A与步骤⑵配制好的粘合剂粘混和制软材，制粒，干燥， 干颗粒过24目筛网整粒；
[0069] (4)将步骤（3)得到的整粒后的干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀，测定主药含量， 压片。
[0070] 实施例5
[0071] 达沙替尼片剂各组分的重量比为：
[0072]
[0073] 达沙替尼片剂的制备方法：
[0074] (1)将达沙替尼的处方量的木糖醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合碾碎， 得到混合物A;
[0075] (2)称取乙醇，用水制成70%的乙醇溶液，放置备用；
[0076] (3)将步骤⑴的混合物A与步骤⑵配制好的粘合剂粘混和制软材，制粒，干燥， 干颗粒过24目筛网整粒；
[0077] (4)将步骤（3)得到的整粒后的干颗粒加入硬脂酸镁，混合均匀，测定主药含量， 压片。
[0078] 实施例6
[0079] 达沙替尼片剂各组分的重量比为：
[0080]
[0081] 达沙替尼片剂的制备方法：
[0082] (1)将达沙替尼的处方量的木糖醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合碾碎， 得到混合物A;
[0083] (2)称取聚乙烯吡咯烷酮，用水制成2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，放置备用；
[0084] (3)将步骤⑴的混合物A与步骤⑵配制好的粘合剂粘混和制软材，制粒，干燥， 干颗粒过24目筛网整粒；
[0085] (4)将步骤（3)得到的整粒后的干颗粒加入二氧化硅，混合均匀，测定主药含量， 压片。
[0086] 实施例7
[0087] 达沙替尼片剂各组分的重量比为：
[0088]
[0089] 达沙替尼片剂的制备方法：
[0090]⑴将达沙替尼的处方量的麦芽糖醇、淀粉糊、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基 纤维素钠混合碾碎，得到混合物A;
[0091] (2)称取聚乙烯吡咯烷酮，用水制成2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，放置备用；
[0092] (3)将步骤⑴的混合物A与步骤⑵配制好的粘合剂粘混和制软材，制粒，干燥， 干颗粒过24目筛网整粒；
[0093] (4)将步骤（3)得到的整粒后的干颗粒加入二氧化硅，混合均匀，测定主药含量， 压片。
[0094] 实验例1
[0095] 本实验例是对本发明制备的达沙替尼晶体的溶解性进行了考察，以实施例1~3 制得的达沙替尼晶体为例。
[0096] 溶解度的测定方法具体为：参照中国药典2010年版二部凡例项下的测定方法进 行。
[0097] 分别精密称取实施例1~3制得的达沙替尼晶体粉末适量，加入一定量的 25°C±2°C的水，在室温为25°C的环境下每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶 解情况，如看不见溶质颗粒时，即视为完全溶解。结果见表1 :
[0098] 表1达沙替尼晶体与达沙替尼在水中的溶解度比较
[0099]
[0100] 从表1可以看出，本发明制备的达沙替尼晶体的水溶性有所提尚。
[0101] 实验例2
[0102] 本实验例对本发明实施例1的达沙替尼晶体的流动性进行检测，采用固定漏斗 法，将漏斗置于坐标纸上的事宜高度，使达沙替尼晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥 体顶部与漏斗口接触，测出达沙替尼堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角0)。
[0103] 表2达沙替尼晶体流动性实验
[0104]
[0105] 从表2的实验结果分析，本发明的达沙替尼的流动性很好，对实施例2、3的其他达 沙替尼晶体也进行了上述试验，其结果与之相吻合。
[0106] 实验例3
[0107] 本实验例是对本发明实施例1制备的达沙替尼晶体化合物的粒径分布进行测试。 采用激光散射方法。将达沙替尼晶体化合物悬浮于含有表面活性剂2%的TweenSO的己烷 中，搅拌混悬剂，超声波处理2分钟使得达沙替尼完全分散，然后用激光散射粒度分布仪器 检测粒径的分布。其检测结果：
[0108] 表3达沙替尼晶体的粒径分布
[0109]
[0110] 从表3的实验结果分析来看，粒径小于5.56ym颗粒没有，在粒径120. 68ym至 150. 28ym的颗粒仅仅占据0. 25%，即粒径主要分布在25-120ym之间。
[0111] 实验例4
[0112] 本实验例是对本发明制备的达沙替尼片剂（样品A)与使用市售达沙替尼（江苏 正大天晴药业有限公司生产）制备成的片剂（样品B)的稳定性进行对比稳定性实验。除了 原料药使用的不同之外，样品B采用实施例4的处方和制备方法。样品A、样品B分别按照 《中国药典》2005版第二部附录XC第一法测定溶出度，溶剂使用PH4. 5的醋酸缓冲溶液作 为溶出液，并通过高效液相色谱分析测取达沙替尼的溶出量确定溶出度，结果如图2所示。 从图2可以看出，本发明的达沙替尼片剂的溶出较快，累计浓度很快达到90%以上，由此可 知，本发明的达沙替尼片剂体外溶出释药明显高于样品B。
[0113] 对本发明的其他实施例的达沙替尼片剂进行如上的实验，结果与其相吻合。
【主权项】
1. 一种达沙替尼化合物，其X-射线粉末衍射谱图显示，在20为11.2° ±0.2°， 14. 2° ±0. 2°，14. 5° ±0. 2°，17. 0° ±0. 2°，20. 3° ±0. 2°，22. 8° ±0. 2°， 23.5° ±0.2°，25.0° ±0.2°，26. 6° ±0.2°，27.0° ±0.2° 处显示特征峰。2. -种权利要求1所述的达沙替尼化合物的制备方法，包括如下步骤：将达沙替尼 溶于温度为40-60°C的二甲基亚砜、异丙醇和乙腈，溶解完成之后，加入乙酸乙酯溶剂，在 1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0~-5°C，然后，在 0~-5°C放置3-4小时，析出晶体，即为处理后的达沙替尼。3. -种达沙替尼组合物，该组合物包括权利要求1所述的达沙替尼化合物以及药用辅 料。4. 根据权利要求3所述的达沙替尼组合物，其特征在于，所述的达沙替尼组合物制备 成达沙替尼片剂。5. 根据权利要求4所述的达沙替尼组合物，其特征在于，达沙替尼片剂包括达沙替尼、 填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。6. 根据权利要求4所述达沙替尼组合物，其特征在于，所述的片剂各组分的重量比为：7. 根据权利要求4所述的达沙替尼组合物，其特征在于，所述的填充剂包括木糖醇、麦 芽糖醇、山梨醇、蔗糖、明胶、甘露醇、淀粉糊、纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、氯化钠 中的一种，或其两种以上的混合物；所述的粘合剂包括乙醇溶液、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷 酮；所述的崩解剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维 素中的一种，或者其两种以上的混合。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其中达沙替尼片剂的制备方法包括如下步骤： (1) 将达沙替尼的处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A; (2) 配制粘合剂溶液； ⑶将步骤⑴的混合物A与步骤⑵配制好的粘合剂混合制软材，制粒，干燥，干颗粒 过24目筛网整粒； (4)将步骤（3)得到的整粒后的干颗粒再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片。
【专利摘要】一种达沙替尼化合物，其X-射线粉末衍射谱图显示，在2θ为11.2°±0.2°，14.2°±0.2°，14.5°±0.2°，17.0°±0.2°，20.3°±0.2°，22.8°±0.2°，23.5°±0.2°，25.0°±0.2°，26.6°±0.2°，27.0°±0.2°处显示特征峰。达沙替尼晶体化合物的水溶性提高，且比较稳定，同时粒径分布窄，流动性好。该达沙替尼晶体制备成的达沙替尼片剂溶出速度加快。
【IPC分类】A61K31/506, A61P35/02, C07D417/12, A61K9/20
【公开号】CN105130977
【申请号】CN201510433825
【发明人】刘明霞, 王军, 李俊广, 张彦
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年7月22日