一种利伐沙班中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种式（3)所示的抗凝血药物利伐沙班中间 体的制备方法，
[0002]
(二）
【背景技术】
[0003]利伐沙班（Rivaroxaban)，化学名为：5_ 氯-N- ({(5S) -2-氧代-3-[4- (3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基）-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直 接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。
[0004] 关于利伐沙班的制备，目前已经开展了很多的研究工作。已有的合成路线中，每条 路线在各有独到之处的同时也都存有一些缺点，目前国内外常见的合成路线主要有以下几 种。
[0005] 路线一：德国拜耳公司在中国获得授权的专利文献CN1262551中公布路线如下：
[0006]
[0007] 其中NMP为N-甲基吡咯烷酮，EDCI为1-乙基-3-(3_二甲胺丙基）碳二亚胺盐 酸盐，H0BT为1-羟基苯并三唑。
[0008] 此路线中由式a化合物需要经过两步反应才能够合成式d化合物，且式1-4化合 物不好分离利用，致使收率低，且合成过程中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑和二甲氨基 吡啶，致使生产成本高。
[0009] 路线二：德国Christian公司在美国申请的专利US2007149522中报道的合成路线 如下：
[0010]
[0011] 此路线在由式2-1化合物合成式2-2化合物时，需要使用醋酸酐和溴化氢，刺激性 和腐蚀性都很严重，由式2-2化合物合成式2-3化合物时需要使用有毒试剂甲苯做为溶剂， 由式2-3化合物合成利伐沙班过程中也要用到有毒物质1-甲基-2-吡咯烷和羰基二咪唑 做为反应试剂，这些有毒物质必须从最终产物中除掉，直到达到各种规定的最大许可限度， 这就意味着生产成本的增加。
[0012] 路线三：德国拜耳公司在中国获得的授权专利CN101821260中公布的路线如下：
[0013]
[0014] 其中IPA为间苯二酸，DMF为二甲基甲酰胺，⑶I为N，f-羰基二咪唑，DCM为二 氯甲烷。
[0015] 此路线中底物4_(4_吗啉-3-酮基）苯胺在间苯二甲酸作用下与2_(氯甲基） 环氧乙烷在回流条件下反应生成式3-1化合物，此步反应中试剂间苯二甲酸容易与底物 4-(4-吗啉-3-酮基）苯胺容易成盐，使底物4-(4-吗啉-3-酮基）苯胺反应不完全，由式 3-1化合物生成式1-4化合物以二甲基甲酰胺为溶剂需加热回流到150°C，反应温度高。由 式1-4化合物合成式e化合物也需要用到羰基二咪唑，因此此条路线在工业化时也会遇到 诸多的问题。
[0016] 鉴于利伐沙班良好的药物前景，因此需要开发一种新的利伐沙班中间体的合成方 法，以克服现有技术中起始原料价格昂贵、所用试剂毒害大、对设备腐蚀严重、分离纯化困 难、不易工业化等缺点。 (三）
【发明内容】
[0017] 本发明的目的是提供一种新的原料廉价易得、反应条件温和、反应安全性高、操作 简单、反应收率高、成本低、易于工业化的利伐沙班中间体的合成方法。
[0018] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0019] -种式⑶所示的利伐沙班中间体的合成方法，包括下列步骤：在有机溶剂中，式 (1)所示化合物与式（2)所示化合物在碱性化合物作用下于0~10°C进行环合反应，制备 得到式（3)所示的利伐沙班中间体；所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的 一种或任意几种的组合；
[0020]
[0021] 其中，R为1~4个碳的烷基。
[0022] 进一步，R优选为甲基、乙基、丙基或丁基。
[0023] 进一步，所述碱性化合物可以是有机碱或无机碱，所述的有机碱优选为三乙胺，所 述的无机碱优选为碳酸钠或碳酸钾。
[0024] 进一步，化合物（1)、化合物（2)和碱性化合物的投料摩尔比为1 :1. 2-5 :1. 5-5。
[0025] 进一步，环合反应时间为2-10小时。
[0026] 进一步，环合反应后，经常规后处理即可得到化合物（3)，所述的常规后处理优选 为：反应液加水洗涤后分离有机层，蒸干溶剂即可得到化合物（3)。
[0027] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：原料廉价易得，反应条件温和，反应安 全性高，操作简单，反应收率高，成本低，易于工业化。 (四）【具体实施方式】
[0028] 下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限 于此：
[0029] 实施例1化合物（3)的制备，其中化合物⑵中R为甲基
[0030] 在干燥的50mL三口瓶中加入式⑴化合物1. 3g、25ml二氯甲烷和三乙胺0. 66g， 搅拌，控温在0~l〇°C加入式（2)甲基化合物0. 37g，保温反应3h，加入水20*3ml洗涤三 次，二氯甲烷层蒸干，得白色固体粉末1. 31g，收率94. 9%，产物表征如下：
[0031] 1HNMR(DMS0-d6, 200MHz) : 7. 98-7. 80 (m，4H)，7. 53 (d，J= 9. 1Hz，2H)，7. 40 (d，J =9. 1Hz, 2H),5. 04-4. 87 (m, 1H),4. 22 (t,J= 9. 1Hz, 1H),4. 19 (s, 2H),4. 04-3. 84 (m, 5H),3 ?71(dd,J= 5. 4Hz, 4. 6Hz, 2H) ;MS(ESI) :m/z:422([M+H]+, 100% )。
[0032] 实施例2化合物（3)的制备，其中化合物⑵中R为甲基
[0033] 在干燥的50mL三口瓶中加入式⑴化合物1. 3g、25ml三氯甲烷和三乙胺0.66g， 搅拌，控温在0~l〇°C加入式（2)甲基化合物0. 45g，保温反应8h，加入水20*3ml洗涤三 次，氯仿层蒸干，得白色固体粉末1. 2g，收率86. 9%。
[0034] 实施例3化合物（3)的制备，其中化合物⑵中R为乙基
[0035] 在干燥的50mL三口瓶中加入式（1)化合物1. 3g、25ml甲苯和三乙胺0. 88g，搅拌， 控温在0~10°C加入式（2)乙基化合物0. 53g，保温反应5h，加入水20*3ml洗涤三次，甲苯 层蒸干，得白色固体粉末1.35g，收率97. 8%。
[0036] 实施例4化合物（3)的制备，其中化合物⑵中R为乙基
[0037] 在干燥的50mL三口瓶中加入式⑴化合物1. 3g、25ml二氯甲烷和碳酸钠0.68g， 搅拌，控温在0~l〇°C加入式（2)乙基化合物0. 77g，保温反应3h，加入水20*3ml洗涤三 次，二氯甲烷层蒸干，得白色固体粉末1.28g，收率92. 7%。
[0038] 实施例5化合物（3)的制备，其中化合物⑵中R为乙基
[0039] 在干燥的50mL三口瓶中加入式（1)化合物1. 3g、25ml二氯甲烷和碳酸钾0? 73g， 搅拌，控温在0~l〇°C加入式（2)乙基化合物0. 77g，保温反应3h，加入水20*3ml洗涤三 次，二氯甲烷层蒸干，得白色固体粉末1.29g，收率93. 5%。
[0040] 实施例6化合物（3)的制备，其中化合物⑵中R为乙基
[0041] 在干燥的50mL三口瓶中加入式（1)化合物1. 3g、25ml乙腈和碳酸钾0? 73g，搅拌， 控温在0~10°C加入式（2)乙基化合物0. 77g，保温反应3h，加入水20*3ml洗涤三次，二氯 甲烷层蒸干，得白色固体粉末1. 28g，收率92. 7%。
【主权项】
1. 一种式（3)所示的利伐沙班中间体的合成方法，包括下列步骤：在有机溶剂中，式 (1)所示化合物与式（2)所示化合物在碱性化合物作用下于O~KTC进行环合反应，制备 得到式（3)所示的利伐沙班中间体；所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的 一种或任意几种的组合；其中，R为1~4个碳的烷基。2. 如权利要求1所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：R为甲基、乙基、丙基 或丁基。3. 如权利要求1或2所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：所述碱性化合 物为三乙胺、碳酸钠或碳酸钾。4. 如权利要求1或2所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：化合物（1)、化 合物（2)和碱性化合物的投料摩尔比为I:1. 2-5 :1. 5-5。5. 如权利要求1或2所述的利伐沙班中间体的合成方法，其特征在于：环合反应时间 为2-10小时。
【专利摘要】一种式(3)所示的利伐沙班中间体的合成方法，包括下列步骤：在有机溶剂中，式(1)所示化合物与式(2)所示化合物在碱性化合物作用下于0～10℃进行环合反应，制备得到式(3)所示的利伐沙班中间体；所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的一种或任意几种的组合。本发明的合成方法原料廉价易得，反应条件温和，反应安全性高，操作简单，反应收率高，成本低，易于工业化。
【IPC分类】C07D413/14
【公开号】CN105130976
【申请号】CN201510530547
【发明人】宋明熙, 徐斌, 张飞飞, 杨建明, 陈恬
【申请人】浙江车头制药股份有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月26日